A doença do fígado gorduroso associada à disfunção metabólica é atualmente a condição hepática mais prevalente no mundo, afetando cerca de um em cada três adultos. Ela se desenvolve quando há acúmulo excessivo de gordura nas células do fígado, o que pode resultar em danos severos ao órgão e aumentar o risco de morte por doenças cardiovasculares.
Um estudo recente da Universidade de Barcelona aponta para uma possível inovação utilizando medicamentos já disponíveis. Os pesquisadores descobriram que duas substâncias, pemafibrato e telmisartana, conseguiram reduzir significativamente a gordura hepática em modelos animais da doença. Mais encorajador ainda, a associação dos dois medicamentos parece não apenas melhorar a saúde do fígado, mas também reduzir os riscos cardiovasculares associados.
As opções de tratamento para essa condição continuam limitadas, e os resultados sugerem uma nova abordagem que pode ser mais segura e eficaz do que muitas terapias experimentais.
A pesquisa foi liderada por Marta Alegret, professora na Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona, e contou com a colaboração de várias instituições de pesquisa importantes, incluindo o Instituto de Biomedicina da UB (IBUB), a Área CIBER de Fisiopatologia da Obesidade e Nutrição (CIBEROBN) e a Universidade de Uppsala (Suécia).
A Importância da Reutilização de Medicamentos Existentes
Vários medicamentos experimentais para a doença do fígado gorduroso associada à disfunção metabólica (MASLD) — antes conhecida como doença hepática gordurosa — não avançaram nas provas clínicas, muitas vezes devido a preocupações com a segurança. Isso levou os cientistas a explorarem a reutilização de medicamentos, que consiste em utilizar substâncias já aprovadas para outras condições.
Essa estratégia pode ser mais rápida, econômica e segura, especialmente para os estágios iniciais da MASLD, que normalmente não apresentam sintomas.
“Focamos nessas fases com o objetivo de prevenir o agravamento da doença em estágios mais severos. Mas, para que um medicamento seja utilizado desses estágios iniciais, ele deve ter um bom perfil de segurança em humanos,” explica Marta Alegret. “É por isso que estudamos medicamentos já disponíveis para outras patologias, que demonstraram ser bastante seguros e poderiam trazer benefícios no tratamento da MASLD,” acrescenta.
A equipe testou um medicamento redutor de lipídios (pemafibrato) e um medicamento para pressão arterial (telmisartana), ambos utilizados para gerenciar riscos cardiovasculares. O pemafibrato está atualmente disponível apenas no Japão, enquanto a telmisartana é amplamente prescrita mundialmente. “A mortalidade por causas cardiovasculares é significativa em pacientes com MASLD, que muitas vezes possuem esses dois fatores de risco em conjunto,” enfatiza Alegret.
Modelos Animais Revelam Efeitos Poderosos
Para entender melhor como os medicamentos atuam, os pesquisadores realizaram testes em ratos e larvas de zebrafish. Os zebrafish se tornaram um modelo valioso para estudar doenças hepáticas, pois seu metabolismo e função hepática compartilham semelhanças importantes com os humanos, além de permitir experimentos mais rápidos e acessíveis.
Os resultados foram impressionantes. A combinação de pemafibrato e telmisartana reverteu o acúmulo de gordura no fígado causado por uma dieta rica em gordura e frutose. Em ratos, o uso de doses reduzidas de ambos os medicamentos em conjunto foi tão eficaz quanto a utilização de uma dose completa de qualquer um dos medicamentos isoladamente.
“A terapia de combinação com drogas que atuam em diferentes vias patogênicas pode ser uma estratégia melhor do que a monoterapia, graças a possíveis efeitos sinérgicos e à redução da toxicidade relacionada ao uso de doses menores de cada medicamento,” aponta Alegret.
Além de melhorar a saúde do fígado, o tratamento pode também reduzir a pressão arterial e os níveis de colesterol. “Ele diminui a pressão arterial e os níveis de colesterol, e tudo isso resultaria em um menor risco cardiovascular,” enfatiza.
Como os Medicamentos Atuam de Maneira Diferente
O estudo também revelou que os dois medicamentos atuam por meio de diferentes vias biológicas. Pela primeira vez, os pesquisadores identificaram um papel importante da proteína PCK1 na redução da gordura hepática provocada pela telmisartana.
“A telmisartana é um medicamento que já foi utilizado em outros modelos de MASLD, mas principalmente em estágios mais avançados da doença, e seus efeitos benéficos foram atribuídos principalmente a propriedades anti-inflamatórias e anti-fibróticas. Mas, nos estágios iniciais da doença, ainda não há inflamação ou fibrose, apenas acumulação de lipídios,” explica a pesquisadora.
Em animais com MASLD, os níveis de PCK1 no fígado eram inferiores à normalidade. O tratamento com telmisartana restaurou esses níveis, alterando a forma como o fígado processa os nutrientes.
“Esse aumento nos níveis de PCK1 redireciona o fluxo de metabolitos da síntese de lipídios para a síntese de glicose. Esse incremento na produção de glicose poderia ser negativo se a glicose fosse exportada e acumulada no sangue, pois poderia levar ao diabetes, mas notamos que esse não é o caso,” diz a professora da UB.
Ainda no Início, mas Promissor
Embora os resultados sejam promissores, a pesquisa ainda está em seus estágios iniciais. As descobertas provêm de estudos com animais, e mais trabalho é necessário antes que o tratamento possa ser testado em seres humanos.
“Para ser traduzido em um tratamento para pacientes com MASLD, seriam necessários estudos clínicos que mostrassem que os benefícios observados em modelos animais também ocorrem em humanos,” afirma Alegret.
A equipe agora está investigando se a mesma combinação de medicamentos poderia ser eficaz em estágios mais avançados da doença, especialmente quando a fibrose hepática está presente. Eles também estão desenvolvendo novos modelos que incluam tanto a doença hepática quanto condições cardiovasculares para verificar se os benefícios se estendem além do fígado.
“Além disso, vamos desenvolver um modelo dual envolvendo fibrose hepática e doenças cardiovasculares para ver se a ação benéfica é observada não apenas no fígado, mas também na redução da aterosclerose,” conclui.
