Pesquisadores da Universidade do Sul da Califórnia identificaram compostos experimentais que podem ajudar a reduzir a inflamação cerebral associada à doença de Alzheimer. Os resultados, publicados na revista Nature npj Drug Discovery, têm como foco uma enzima chamada fosfolipase A2 dependente de cálcio, ou cPLA2, que parece desempenhar um papel importante na inflamação dentro do cérebro.
A equipe da USC relacionou a atividade elevada da cPLA2 ao risco de Alzheimer ao estudar pessoas que possuem o gene APOE4, o fator genético de risco mais forte conhecido para a doença. Embora muitos portadores do APOE4 nunca desenvolvam Alzheimer, os pesquisadores descobriram que aqueles com atividade mais alta de cPLA2 tinham mais chances de manifestar a doença.
Como a cPLA2 também apoia o funcionamento saudável do cérebro, os cientistas precisavam encontrar uma forma de reduzir sua atividade prejudicial sem desativar completamente a enzima. Outro desafio foi identificar compostos pequenos o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica, garantindo assim que pudessem alcançar o cérebro de maneira eficaz.
“Neste estudo, identificamos compostos que atuam seletivamente na cPLA2, com efeitos mínimos em enzimas PLA2 relacionadas que são importantes para a função celular normal,” disse o autor sênior Hussein Yassine, diretor do Centro de Saúde Cerebral Personalizada da Escola de Medicina Keck da USC. “Em modelos celulares e animais, a atividade da cPLA2 foi reduzida em baixas concentrações, indicando que os compostos são potentes em sistemas relevantes para o cérebro.”
Triagem de Bilhões de Moléculas em Busca de Candidatos a Medicamentos para Alzheimer
Para buscar potenciais tratamentos, os pesquisadores utilizaram métodos de triagem computacional em larga escala para avaliar bilhões de moléculas possíveis. A equipe priorizou compostos previstos para direcionar seletivamente a cPLA2, entrar no cérebro e permanecer ativos em condições biologicamente relevantes. Os métodos de triagem foram desenvolvidos por Vsevolod “Seva” Katritch, do USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences e do USC Michelson Center for Convergent Bioscience.
Após reduzir a lista de candidatos, o farmacologista Stan Louie, da USC Alfred E. Mann School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, liderou os esforços para preparar os compostos para testes em modelos animais e medir quão efetivamente eles chegavam ao cérebro.
Um inibidor da cPLA2 se destacou como o principal candidato após reduzir a ativação prejudicial da cPLA2 em células cerebrais humanas expostas a condições de estresse relacionadas ao Alzheimer.
Resultados Promissores em Estudos Iniciais com Cérebro e Animais
Em estudos com camundongos, o composto conseguiu atravessar a barreira hematoencefálica e influenciou vias neuroinflamatórias associadas à doença de Alzheimer. Os resultados sugerem que a inibição seletiva da cPLA2 pode representar uma estratégia promissora para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos.
“Nosso objetivo é descobrir se direcionar a inflamação pode alterar o risco de Alzheimer — especialmente em portadores do APOE4,” afirmou Yassine. “Esta próxima fase foca não em promessas, mas em determinar cuidadosamente se a modulação deste caminho é segura, viável e, em última análise, significativa para a doença humana.”
Além de Yassine, Louie e Katritch, o estudo foi conduzido pelos co-primeiros autores Anastasiia V. Sadybekov, Marlon Vincent Duro e Shaowei Wang, todos da USC. Outros colaboradores incluíram Brandon Ebright, Dante Dikeman, Cristelle Hugo, Bilal Ersen Kerman, Qiu-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadybekov e Isaac Asante.
A pesquisa recebeu financiamento do National Institute on Aging (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518 e P30AG066530); do National Institute of General Medical Sciences (R01GM147537); do Departamento de Defesa (W81XWH2110740); da Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (GC-201711-2014197); do USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); e de doações das fundações Vranos e Tiny e de Lynne Nauss.
Divulgação: Yassine, Katritch e Louie são fundadores da PeBRx, uma empresa que desenvolve inibidores da cPLA2. Nenhum dos outros autores relatou conflitos de interesse.
