Há mais de 60 anos, a metformina é utilizada como tratamento de primeira linha para o diabetes tipo 2, mas os cientistas ainda não compreenderam plenamente seu mecanismo de ação. Pesquisadores da Baylor College of Medicine, em colaboração com especialistas internacionais, identificaram um fator surpreendente por trás dos efeitos do medicamento: o cérebro. Ao descobrir uma via relacionada ao cérebro envolvida na capacidade da metformina de reduzir os níveis de açúcar no sangue, a equipe abriu caminho para terapias mais direcionadas e eficazes para o diabetes. Os resultados foram publicados na revista Science Advances.
“É amplamente aceito que a metformina reduz a glicose no sangue principalmente ao diminuir a produção de glicose no fígado. Outros estudos sugeriram que também atua pelo intestino,” explicou o autor correspondente Dr. Makoto Fukuda, professor associado de pediatria e nutrição na Baylor. “Nós examinamos o cérebro, já que ele é reconhecido como um regulador chave do metabolismo de glicose em todo o corpo. Investigamos se e como o cérebro contribui para os efeitos anti-diabéticos da metformina.”
A Proteína Rap1 e o Hipotálamo
A equipe de pesquisa focou em uma pequena proteína chamada Rap1, localizada em uma região do cérebro conhecida como hipotálamo ventromedial (VMH). Descobriram que a capacidade da metformina de reduzir os níveis de açúcar no sangue em doses clinicamente relevantes depende da supressão da atividade da Rap1 nessa área específica do cérebro.
Para testar essa hipótese, o laboratório de Fukuda usou camundongos geneticamente modificados que não apresentavam Rap1 no VMH. Estes camundongos foram alimentados com uma dieta rica em gordura para simular o diabetes tipo 2. Quando tratados com baixas doses de metformina, seus níveis de glicose no sangue não melhoraram. Em contraste, outros tratamentos para diabetes, como insulina e agonistas do GLP-1, continuaram a ser eficazes.
Efeitos Diretos da Metformina no Cérebro
Para confirmar ainda mais o papel do cérebro, os pesquisadores administraram pequenas quantidades de metformina diretamente nos cérebros de camundongos diabéticos. Mesmo em doses milhares de vezes menores do que as normalmente ingeridas por via oral, o tratamento resultou em uma redução significativa nos níveis de açúcar no sangue.
“Nós também investigamos quais células no VMH estavam envolvidas na mediação dos efeitos da metformina,” disse Fukuda. “Descobrimos que os neurônios SF1 são ativados quando a metformina é introduzida no cérebro, sugerindo que estão diretamente envolvidos na ação do medicamento.”
Ativação de Neurônios e Controle da Glicose
Utilizando amostras de tecido cerebral, a equipe mediu a atividade elétrica desses neurônios. A metformina aumentou a atividade na maioria deles, mas apenas quando a Rap1 estava presente. Em camundongos que não possuíam Rap1 nesses neurônios, o medicamento não teve efeito, demonstrando que a Rap1 é necessária para que a metformina ative essas células cerebrais e regule os níveis de glicose.
“Essa descoberta muda a forma como pensamos sobre a metformina,” afirmou Fukuda. “Ela não atua apenas no fígado ou no intestino, mas também no cérebro. Descobrimos que enquanto o fígado e os intestinos precisam de altas concentrações do medicamento para responder, o cérebro reage a níveis muito mais baixos.”
Implicações para o Tratamento do Diabetes e Saúde Cerebral
Embora a maioria dos medicamentos para diabetes não tenha como alvo o cérebro, essa pesquisa mostra que a metformina influencia vias cerebrais desde sempre. “Esses achados abrem a possibilidade de desenvolver novos tratamentos para diabetes que visem diretamente essa via no cérebro,” comentou Fukuda. “Além disso, a metformina é conhecida por outros benefícios à saúde, como retardar o envelhecimento cerebral. Planejamos investigar se essa mesma sinalização da Rap1 no cérebro é responsável por outros efeitos bem documentados do medicamento sobre o cérebro.”
Outros colaboradores deste trabalho incluem Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li e Yong Xu. Os autores estão afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University – Japão e Meiji University – Japão.
Este trabalho foi apoiado por financiamentos do: National Institutes of Health (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), American Heart Association (14BGIA20460080, 15POST22500012) e American Diabetes Association (1-17-PDF-138). O suporte adicional foi fornecido pela Uehara Memorial Foundation, Takeda Science Foundation, Japan Foundation for Applied Enzymology e pelo NMR and Drug Metabolism Core na Baylor College of Medicine.
