Pesquisadores da Rutgers Health e instituições parceiras descobriram a razão pela qual um medicamento amplamente utilizado para leucemia deixa de ajudar a maioria dos pacientes e também identificaram uma possível estratégia para reverter essa resistência.
A equipe identificou uma proteína que permite que as células cancerosas alterem a forma de suas mitocôndrias, estruturas que produzem a energia celular. Essa remodelação protege as células do venetoclax (nome comercial, Venclexta), uma terapia comum para leucemia mieloide aguda que frequentemente se torna menos eficaz com o tempo.
Quando os cientistas bloquearam essa proteína em camundongos portadores de leucemia mieloide aguda humana, os compostos experimentais restauraram a atividade do venetoclax e aumentaram a sobrevida dos animais.
O estudo, publicado na Science Advances, destaca uma forma inesperada de resistência a medicamentos e sugere uma nova direção potencial para o tratamento de um dos cânceres sanguíneos mais letais em adultos.
Como a Remodelação das Mitocôndrias Contribui para a Sobrevivência das Células Leucêmicas
“Descobrimos que as mitocôndrias mudam sua forma para evitar a apoptose, um tipo de suicídio celular induzido por esses medicamentos”, afirmou a autora sênior do estudo, Christina Glytsou, professora assistente na Escola de Farmácia Ernest Mario da Rutgers e na Escola de Medicina Robert Wood Johnson, além de membro do Centro de Excelência em Pesquisa em Hematologia e Oncologia Pediátrica do Rutgers Cancer Institute (NJPHORCE).
O venetoclax pode levar muitos pacientes com leucemia mieloide aguda à remissão ao induzir a morte das células cancerosas. No entanto, quase todos os pacientes eventualmente desenvolvem resistência. A taxa de sobrevivência em cinco anos continua em 30%, e a doença causa cerca de 11.000 mortes nos Estados Unidos anualmente.
OPA1 Identificado como um Fator Crucial da Resistência
Através de microscopia eletrônica e triagens genéticas, a equipe de Glytsou determinou que as células leucêmicas resistentes ao tratamento produzem quantidades incomuns de OPA1, uma proteína que organiza a estrutura interna das mitocôndrias. As células com OPA1 elevado desenvolvem dobras membranosas mitocondriais, conhecidas como cristae, que são mais numerosas e compactas, aprisionando o citocromo c. Normalmente, o citocromo c escapa das mitocôndrias para iniciar a morte celular.
Os pesquisadores confirmaram essas descobertas em amostras de pacientes com leucemia. Indivíduos que haviam reincidido após a terapia apresentaram cristae significativamente mais estreitas do que aqueles que foram diagnosticados recentemente, com as diferenças mais marcantes observadas em quem já havia sido tratado com venetoclax.
Inibição do OPA1 Restaura a Sensibilidade ao Medicamento
Para determinar se inibir essa remodelação estrutural poderia restaurar a resposta ao tratamento, a equipe testou dois inibidores experimentais de OPA1. Em camundongos transplantados com células humanas de leucemia, a adição dos inibidores de OPA1 ao venetoclax pelo menos duplicou o tempo de sobrevida comparado ao venetoclax isoladamente.
A abordagem combinada foi eficaz em múltiplos subtipos de leucemia, incluindo aqueles com mutações p53, que geralmente estão associadas a piores resultados e resistência significativa a medicamentos.
Outras Vulnerabilidades Reveladas nas Células Resistentes
Os resultados também sugerem que os inibidores de OPA1 podem oferecer benefícios adicionais além de restaurar as vias padrão de morte celular. Experimentos mostraram que células desprovidas de OPA1 dependem fortemente do nutriente glutamina e se tornam suscetíveis à ferroptose, uma forma de morte celular induzida por ferro que resulta de danos lipídicos.
Importante ressaltar, estudos em camundongos indicaram que esses compostos não interferiram no desenvolvimento normal das células sanguíneas, o que é essencial ao considerar novos tratamentos para leucemia em humanos.
Trabalho em Estágio Inicial com Potencial Abrangente
A pesquisa ainda está em seus estágios iniciais. Os inibidores de OPA1, desenvolvidos por colaboradores da Universidade de Pádua na Itália, são ainda compostos principais e precisarão de mais refinamento antes que testes clínicos possam ser iniciados.
“Ainda há um caminho a percorrer,” disse Glytsou, observando que uma terceira geração de compostos pode ser necessária para melhorar a solubilidade e outras propriedades do fármaco.
Mesmo assim, Glytsou acredita que esse trabalho aponta para uma direção terapêutica promissora para casos resistentes de leucemia e possivelmente outros tipos de câncer também. Ela é também membro dos programas de pesquisa em farmacologia do câncer e metabolismo e imunologia do câncer do instituto.
O OPA1 está superexpresso em vários tipos de câncer e está associado a piores resultados e resistência à terapia em câncer de mama, câncer de pulmão e outras malignidades.
O Rutgers Cancer Institute, em parceria com o RWJBarnabas Health, é o único Centro de Câncer Designado como Completo pelo National Cancer Institute em Nova Jersey.
