Ao longo dos últimos 70 anos, a hidralazina se tornou uma ferramenta indispensável na medicina — uma defesa de primeira linha contra a hipertensão arterial potencialmente fatal, especialmente durante a gravidez. No entanto, apesar de seu papel crucial, um mistério fundamental persistiu: ninguém sabia qual era seu “mecanismo de ação” — ou seja, como ela atua em um nível molecular, o que permite sua eficácia e segurança comprovadas, assim como suas aplicações terapêuticas.
Ao longo dos últimos 70 anos, a hidralazina se tornou uma ferramenta indispensável na medicina — uma defesa de primeira linha contra a hipertensão arterial potencialmente fatal, especialmente durante a gravidez. No entanto, apesar de seu papel crucial, um mistério fundamental persistiu: ninguém sabia qual era seu “mecanismo de ação” — ou seja, como ela atua em um nível molecular, o que permite sua eficácia e segurança comprovadas, assim como suas aplicações terapêuticas.
“A hidralazina é um dos primeiros vasodilatadores desenvolvidos, e ainda é um tratamento de primeira linha para a pré-eclâmpsia — uma condição hipertensiva que representa de 5 a 15% das mortes maternas no mundo”, diz Kyosuke Shishikura, médico e cientista da Universidade da Pensilvânia. “Ela surgiu de uma era ‘pré-alvo’ na descoberta de medicamentos, quando os pesquisadores confiavam primeiramente no que observavam nos pacientes e, somente depois, tentavam explicar a biologia por trás disso.”
Agora, Shishikura, sua orientadora pós-doutoral na Penn, Megan Matthews, e colaboradores solucionaram esse enigma que perdurava.
Em um artigo publicado na Science Advances, eles descobriram o mecanismo de ação da hidralazina e, ao fazê-lo, revelaram uma ligação biológica inesperada entre distúrbios hipertensivos e câncer cerebral. As descobertas destacam como tratamentos bem estabelecidos podem revelar novo potencial terapêutico e podem ajudar na concepção de medicamentos mais seguros e eficazes tanto para a saúde materna quanto para o câncer cerebral.
“A pré-eclâmpsia afetou gerações de mulheres na minha própria família e continua a impactar desproporcionalmente mães negras nos Estados Unidos”, diz Matthews. “Entender como a hidralazina funciona em nível molecular oferece um caminho para tratamentos mais seguros e seletivos para hipertensão relacionada à gravidez — potencialmente melhorando os resultados para pacientes que estão em maior risco.”
A hidralazina bloqueia uma enzima sensora de oxigênio
A equipe descobriu que a hidralazina bloqueia uma enzima sensora de oxigênio chamada 2-aminoetanotio dioxygenase (ADO) — um interruptor molecular que informa aos vasos sanguíneos quando devem se contrair.
“ADO é como um alarme que dispara assim que o nível de oxigênio começa a cair”, diz Matthews. “A maioria dos sistemas do corpo leva tempo; eles precisam copiar o DNA, produzir RNA e construir novas proteínas. O ADO ignora tudo isso. Ele ativa um interruptor bioquímico em segundos.”
A hidralazina atua ligando-se e bloqueando o ADO, o que significa que efetivamente “silencia” esse alarme de oxigênio. Uma vez que a enzima foi silenciada, as proteínas de sinalização que normalmente ela decompõe — chamadas reguladores de sinalização da proteína G (RGS) — permanecem estáveis.
O acúmulo de proteínas RGS, diz Shishikura, informa aos vasos sanguíneos para parar de se contrair, efetivamente sobrepondo o sinal de “estreitamento”. Isso reduz os níveis de cálcio intracelular, que ele chama de “regulador mestre da tensão vascular”. À medida que os níveis de cálcio caem, os músculos lisos nas paredes dos vasos sanguíneos relaxam, causando vasodilatação e queda na pressão arterial.
Da pré-eclâmpsia ao câncer cerebral: um alvo comum
Antes deste estudo, pesquisadores e clínicos da área de câncer começaram a suspeitar que o ADO era importante no glioblastoma, onde os tumores frequentemente precisam sobreviver em áreas com muito pouco oxigênio, explica Shishikura. Níveis elevados de ADO e seus produtos metabólicos foram associados a doenças mais agressivas, sugerindo que inibir essa enzima poderia ser uma estratégia poderosa, mas ninguém tinha um bom inibidor para testar essa ideia.
Para ver se a hidralazina era uma candidata, Shishikura trabalhou em estreita colaboração com bioquímicos estruturais da Universidade do Texas, que usaram cristalografia de raios X, uma técnica de imagem de alta resolução, para visualizar a hidralazina ligada ao centro metálico do ADO, e com neurocientistas da Universidade da Flórida, que testaram os efeitos do medicamento em células de câncer cerebral.
Eles descobriram que a via ADO que regula a contração vascular também ajuda as células tumorais a sobreviverem em ambientes com baixo oxigênio. Ao contrário da quimioterapia, que visa matar todas as células de uma vez, a hidralazina interrompeu esse ciclo sensorial de oxigênio, desencadeando uma “senescência” celular, ou um estado inativo e não divisório nas células de glioblastoma, efetivamente pausando o crescimento sem desencadear mais inflamação ou resistência.
Desbloqueando o potencial para outros tratamentos que salvam vidas
As descobertas destacam como tratamentos antigos e bem estabelecidos podem revelar novo potencial terapêutico e podem ajudar na concepção de medicamentos mais seguros e eficazes para a saúde materna e o câncer cerebral.
Eles afirmam que o próximo passo é avançar na química, desenvolvendo novos inibidores de ADO que sejam mais específicos para os tecidos e melhores em atravessar, ou explorando pontos fracos na, barreira hematoencefálica, para atingir o tecido tumoral de forma eficaz, poupando o restante do corpo.
Matthews também está trabalhando para continuar a engenharia da próxima geração de soluções médicas, revelando a mecânica de tratamentos bem testados e amplamente conhecidos.
“É raro que um antigo medicamento cardiovascular termine nos ensinando algo novo sobre o cérebro”, diz Matthews, “mas é exatamente isso que esperamos encontrar mais — ligações incomuns que podem significar novas soluções.”
Megan L. Matthews é professora assistente no Departamento de Química na Escola de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia.
Kyosuke Shishikura é pesquisador pós-doutoral no grupo de Matthews na Penn Arts & Sciences.
Outros autores incluem Eric W. Barr, Zev A. Binder, Kelly Hicks e Donald M. O’Rourke da Universidade da Pensilvânia; Ren-Ming Hu e Xie Wang da Academia Chinesa de Ciências; Snehil R. Chilkamari do Instituto de Tecnologia da Geórgia; Jiasong Li da Universidade Agrícola de Nanjing; Katelyn A. Bustin e William H. Parsons do Oberlin College; J. Martin Bollinger Jr. da Universidade Estadual da Pensilvânia; Mahaa Ayub da Universidade Thomas Jefferson; Yiming Chen e Kirill A. Martemyanov da Universidade da Flórida; Thomas P. Keeley da Universidade de Oxford; e Zongtao Lin da Universidade de Washington em St. Louis.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIDA 1DP1DA051620, DA036596, e NCI R37CA285434); pela Fundação Nacional de Ciências (CHE-2204225); pela Sociedade Americana do Câncer (129784-IRG-16-188-38-IRG); a Bolsa de Iniciativa Nova da Fundação Charles E. Kaufman; o Fundo de Pesquisa Universitária; a Fundação Astellas para Pesquisas sobre Distúrbios Metabólicos; e o Fundo Herbert e Diane Bischoff.
