Cientistas do Francis Crick Institute e da Vividion Therapeutics descobriram compostos químicos capazes de impedir com precisão que o gene impulsionador do câncer, RAS, se conecte a uma via crucial associada ao crescimento tumoral.
A possível nova terapia está avançando para seus primeiros testes clínicos em seres humanos. Se demonstrada segura e eficaz, pode representar uma alternativa para o tratamento de diversos tipos de câncer, ao mesmo tempo em que minimiza danos às células saudáveis.
O gene RAS desempenha um papel central no controle do crescimento e divisão celular, mas mutações neste gene estão presentes em cerca de uma em cada cinco ocorrências de câncer. Quando mutado, o RAS se torna permanentemente ativo, enviando sinais incessantes que induzem as células a continuar crescendo e se multiplicando.
Dentro da célula, o RAS se localiza na membrana e atua como o sinal inicial de uma cadeia de processos de crescimento. Desativar completamente o RAS ou as enzimas que ele controla tem se mostrado difícil, uma vez que essas mesmas vias são essenciais para a função celular normal. Uma das enzimas vinculadas ao RAS, chamada PI3K, também regula a concentração de açúcar no sangue através da insulina. Bloquear totalmente a PI3K pode resultar em efeitos colaterais, como hiperglicemia.
No estudo publicado em 9 de outubro na revista Science, a equipe combinou triagem química com testes biológicos para identificar compostos que impedem a interação entre RAS e PI3K, mantendo a atividade celular normal.
Pesquisadores da Vividion Therapeutics identificaram um conjunto de pequenas moléculas que se ligam permanentemente à superfície da PI3K, próximo ao local onde o RAS normalmente se ligaria. Usando um ensaio desenvolvido pelos pesquisadores do Crick, eles confirmaram que esses compostos bloquearam com sucesso a interação RAS-PI3K, enquanto ainda permitiam que a PI3K realizasse suas outras funções, incluindo aquelas relacionadas à sinalização da insulina.
A equipe do Crick e seus colaboradores da Vividion testaram então um dos compostos em camundongos com tumores pulmonares mutados no gene RAS. O tratamento interrompeu o crescimento do tumor, e os pesquisadores não observaram sinais de elevação nos níveis de açúcar no sangue.
Em seguida, eles experimentaram combinar o novo composto com um ou dois fármacos adicionais que visam enzimas dentro da mesma via. Juntas, as terapias resultaram em uma supressão tumoral mais forte e prolongada do que qualquer um dos medicamentos utilizados isoladamente.
Os cientistas também testaram o composto em camundongos com tumores que possuem mutações em outro gene associado ao câncer, HER2, que frequentemente está superativo no câncer de mama e também está conectado à PI3K. O crescimento do tumor foi novamente interrompido, mesmo que o efeito não dependesse do RAS. Essa descoberta sugere que o novo composto pode ajudar a inibir o crescimento de uma gama mais ampla de cânceres.
O medicamento agora entrou na primeira fase de testes clínicos em humanos, com o objetivo de avaliar a segurança e os efeitos colaterais em pacientes com mutações tanto no RAS quanto no HER2. O ensaio também irá verificar se o tratamento em potencial é mais eficaz quando combinado com outros fármacos que atacam o RAS.
Julian Downward, Líder de Grupo Principal do Laboratório de Biologia de Oncogenes no Crick, afirmou: “Dado que o gene RAS está mutado em uma ampla gama de cânceres, temos explorado maneiras de interromper sua interação com as vias de crescimento celular por muitos anos, mas os efeitos colaterais dificultaram o desenvolvimento de terapias.
“Nosso esforço colaborativo superou este desafio, mirando especificamente a interação entre PI3K e RAS, permitindo que a PI3K permaneça livre para se ligar a outros alvos. É emocionante ver esses testes clínicos começando, destacando o poder de entender a química e a biologia fundamental para alcançar algo com potencial para ajudar pessoas com câncer.”
“Essa descoberta é um excelente exemplo de como novas abordagens de descoberta podem abrir caminhos totalmente inovadores para enfrentar o câncer,” disse Matt Patricelli, Ph.D., Diretor Científico da Vividion. “Ao projetar moléculas que impedem a conexão entre RAS e PI3K, enquanto ainda permitem que os processos celulares saudáveis continuem, encontramos uma maneira de bloquear seletivamente um sinal chave para o crescimento do câncer. É extremamente gratificante ver essa ciência agora avançando para a clínica, onde pode realmente fazer a diferença para os pacientes.”
