Pesquisadores do Baylor College of Medicine descobriram um processo natural no cérebro que pode remover placas de amiloide existentes em modelos murinos da doença de Alzheimer, ao mesmo tempo em que ajuda a preservar a memória e a capacidade de raciocínio. Esse processo depende dos astrócitos, células de suporte com formato de estrela, que podem ser direcionadas para eliminar a acumulação tóxica de placas comumente observada na doença de Alzheimer. Quando a equipe aumentou a quantidade de Sox9, uma proteína que influencia muitas funções dos astrócitos durante o envelhecimento, as células se tornaram mais eficazes na remoção dos depósitos de amiloide. Os achados, publicados na Nature Neuroscience, sugerem que fortalecer a atividade dos astrócitos pode, um dia, ajudar a retardar o declínio cognitivo associado a distúrbios neurodegenerativos.
“Os astrócitos desempenham diversas funções essenciais para o funcionamento normal do cérebro, incluindo a facilitação da comunicação cerebral e o armazenamento de memória. Com o envelhecimento do cérebro, os astrócitos apresentam alterações funcionais significativas; no entanto, o papel dessas alterações no envelhecimento e na neurodegeneração ainda não é completamente entendido”, disse o autor principal Dr. Dong-Joo Choi, que realizou este trabalho no Centro de Terapia Celular e Gênica e no Departamento de Neurocirurgia do Baylor. Choi é agora professor assistente no Centro de Neuroimunologia e Biologia Glial do Instituto de Medicina Molecular da Universidade de Texas Health Science Center em Houston.
Foco em Sox9 como um Regulador Fundamental
Para este projeto, os investigadores buscaram entender como os astrócitos mudam com a idade e como essas mudanças estão relacionadas à doença de Alzheimer. A atenção deles se concentrou no Sox9, uma proteína que afeta uma ampla rede de genes envolvidos no envelhecimento dos astrócitos.
“Manipulamos a expressão do gene Sox9 para avaliar seu papel na manutenção da função dos astrócitos no cérebro envelhecido e em modelos da doença de Alzheimer”, explicou o autor correspondente Dr. Benjamin Deneen, professor e Dr. Russell J. e Marian K. Blattner Chair no Departamento de Neurocirurgia, diretor do Centro de Neurociência do Câncer, membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center no Baylor e principal investigador no Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute no Texas Children’s Hospital.
Avaliação da Abordagem em Modelos Sintomáticos de Alzheimer
“Um ponto importante do nosso desenho experimental é que trabalhamos com modelos murinos da doença de Alzheimer que já haviam desenvolvido comprometimento cognitivo, como déficits de memória, e apresentavam placas de amiloide no cérebro”, afirmou Choi. “Acreditamos que esses modelos são mais relevantes para o que vemos em muitos pacientes com sintomas da doença de Alzheimer do que outros modelos em que esses tipos de experimentos são realizados antes da formação das placas.”
Nesses modelos, os pesquisadores aumentaram ou removeram Sox9 e, em seguida, monitoraram o desempenho cognitivo de cada camundongo por seis meses. Durante esse período, os animais foram testados em sua capacidade de reconhecer objetos e locais familiares. Após a conclusão dos estudos comportamentais, a equipe examinou os cérebros para medir a acumulação de placas.
Níveis Elevados de Sox9 Melhoram a Remoção de Placas e a Memória
Os resultados mostraram uma diferença clara. A redução de Sox9 levou a uma maior acumulação de placas, diminuiu a complexidade estrutural dos astrócitos e reduziu a remoção de placas. O aumento de Sox9 teve o efeito oposto, aumentando a atividade das células, apoiando a remoção de placas e preservando o desempenho cognitivo. Os benefícios protetores sugerem que um forte engajamento dos astrócitos pode ajudar a retardar o declínio cognitivo associado a doenças neurodegenerativas.
“Descobrimos que aumentar a expressão do Sox9 fez com que os astrócitos ingerissem mais placas de amiloide, limpando-as do cérebro como um aspirador”, disse Deneen. “A maioria dos tratamentos atuais foca nos neurônios ou tenta prevenir a formação de placas de amiloide. Este estudo sugere que potencializar a habilidade natural dos astrócitos de limpar pode ser igualmente importante.”
Poder Futuro e Necessidades de Pesquisa Contínua
Choi, Deneen e seus colegas destacam que mais pesquisas são necessárias para entender como o Sox9 se comporta no cérebro humano ao longo do tempo. No entanto, esses resultados apontam para a possibilidade de desenvolver terapias que utilizem as habilidades naturais de limpeza dos astrócitos para combater distúrbios neurodegenerativos.
Sanjana Murali, Wookbong Kwon, Junsung Woo, Eun-Ah Christine Song, Yeunjung Ko, Debo Sardar, Brittney Lozzi, Yi-Ting Cheng, Michael R. Williamson, Teng-Wei Huang, Kaitlyn Sanchez e Joanna Jankowsky, todos do Baylor College of Medicine, também contribuíram para este trabalho.
Esta pesquisa foi apoiada por subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde (R35-NS132230, R01-AG071687, R01-CA284455, K01-AG083128, R56-MH133822). O financiamento adicional veio da David and Eula Wintermann Foundation, do Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development dos Institutos Nacionais de Saúde sob o Número de Prêmio P50HD103555 e de recursos compartilhados fornecidos pelo Houston Methodist e Baylor College of Medicine.
