A equipe de pesquisa criou uma estratégia para inibir a atividade da PCSK9, uma proteína que desempenha um papel essencial na regulação da quantidade de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), frequentemente referida como “colesterol ruim”, no sangue. Essa abordagem inovadora se baseia em moléculas conhecidas como alças polipurinas (PPRHs), que auxiliam as células a absorver mais colesterol e evitam seu acúmulo nas artérias, sem os efeitos colaterais frequentemente associados a medicamentos estatinas.

O estudo, publicado na Biochemical Pharmacology, foi liderado pelos professores Carles J. Ciudad e Verônica Noé da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB), em colaboração com Nathalie Pamir da Universidade de Oregon em Portland (Estados Unidos). O financiamento foi fornecido pelo Ministério da Ciência, Inovação e Universidades da Espanha (MICINN) e pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH).

Foco na Proteína PCSK9

A PCSK9 (protease convertase subtilisina/kexina tipo 9) se tornou um alvo importante no tratamento do colesterol e na proteção cardiovascular na última década. Esta enzima se liga a receptores nas superfícies celulares que normalmente capturam o colesterol LDL. Quando a PCSK9 se liga a esses receptores, reduz seu número, resultando em níveis mais altos de colesterol LDL circulando no sangue e aumentando o risco de hiperlipidemia.

A nova técnica desenvolvida pela equipe utiliza PPRHs para parar a transcrição de genes específicos, silenciando efetivamente sua expressão. Neste estudo, os PPRHs foram usados para inibir o gene PCSK9, resultando em um aumento nos receptores de LDL (LDLR) e melhor absorção de colesterol pelas células. Esse mecanismo ajuda a reduzir tanto o colesterol circulante quanto o risco de acúmulo de placas nas artérias.

Funcionamento das Alças Polipurinas

As PPRHs são moléculas de DNA de fita simples, conhecidas como oligonucleotídeos, que podem se ligar precisamente a sequências de DNA ou RNA complementares. A pesquisa demonstrou pela primeira vez que duas PPRHs específicas, HpE9 e HpE12, reduzem os níveis de RNA e proteína da PCSK9, enquanto aumentam os níveis de LDLR.

“Especificamente, uma das extremidades de cada cadeia das polipurinas HpE9 e HpE12 se liga especificamente a sequências polipirimidínicas dos exões 9 e 12 da PCSK9, respectivamente, por meio de ligações de Watson-Crick”, observa o Professor Carles J. Ciudad, do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. Essa ligação inibe a transcrição gênica e a ação da RNA polimerase ou a ligação de fatores de transcrição.

A nova técnica terapêutica foi validada in vivo em camundongos transgênicos que expressam o gene humano PCSK9. “Os resultados mostram que tanto HpE9 quanto HpE12 são altamente eficazes em células HepG2. HpE12 reduz os níveis de RNA da PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso de camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduz os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia”, diz a Professora Verônica Noé.

A Caminho do Controle de Colesterol Livre de Estatinas

Desde que a PCSK9 foi definida como um alvo relevante na terapia para redução do colesterol plasmático, várias abordagens terapêuticas foram projetadas para diminuir ou bloquear sua ação. Por exemplo, silenciamento gênico com siRNAs, oligonucleotídeos antisense ou a técnica CRISPR. Em particular, o Inclisiran, um agente siRNA contra a PCSK9, e os anticorpos monoclonais como evolocumabe e alirocumabe se destacam.

“As PPRHs, especialmente HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e falta de imunogenicidade. Além disso, uma abordagem baseada em PPRH contra a PCSK9 não resultaria em efeitos colaterais, como as miopatias associadas à terapia com estatinas”, concluem os especialistas.