Uma equipe de pesquisa do MIT e da Universidade de Stanford desenvolveu uma nova técnica com o objetivo de estimular o sistema imunológico a atacar células tumorais. A estratégia visa aumentar a eficácia da imunoterapia contra o câncer, beneficiando um número maior de pacientes do que os tratamentos disponíveis atualmente.
O foco do trabalho é uma abordagem para reverter um “freio” que os tumores ativam para impedir que as células imunológicas ataquem. Esse freio está associado a açúcares chamados glicosilados, que estão na superfície das células cancerígenas.
Os cientistas descobriram que bloquear esses glicosilados com proteínas conhecidas como lectinas pode aumentar significativamente a atividade imunológica contra as células cancerosas. Para fazer isso de maneira direcionada, eles desenvolveram moléculas multifuncionais chamadas AbLecs, que combinam uma lectina com um anticorpo que se liga a tumores.
“Criamos um novo tipo de terapia proteica que pode bloquear pontos de controle imunológicos baseados em glicanas e aumentar as respostas imunológicas antitumorais,” afirma Jessica Stark, professora de Desenvolvimento de Carreira Underwood-Prescott nos departamentos de Engenharia Biológica e Engenharia Química. “Como as glicanas são conhecidas por restringir a resposta imunológica ao câncer em diversos tipos de tumor, suspeitamos que nossas moléculas poderiam oferecer novas e potencialmente mais eficazes opções de tratamento para muitos pacientes com câncer.”
Stark, que também é membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT, liderou o estudo como autora principal do artigo. Carolyn Bertozzi, professora de química em Stanford e diretora do Instituto Sarafan ChEM, atuou como autora sênior. Os resultados foram publicados na Nature Biotechnology.
Como o Câncer Utiliza Freios Imunológicos
Um dos principais objetivos no tratamento do câncer é ensinar o sistema imunológico a identificar e eliminar células tumorais. Um grupo importante de medicamentos de imunoterapia, conhecidos como inibidores de pontos de controle, funciona interrompendo a interação entre duas proteínas, PD-1 e PD-L1. Ao bloquear essa conexão, esses medicamentos removem um freio que os tumores utilizam para impedir que células imunológicas, como as células T, destruam as células cancerosas.
Os inibidores de pontos de controle que atacam a via PD-1 PD-L1 já estão aprovados para vários tipos de câncer. Para algumas pessoas, eles podem levar a remissões duradouras. No entanto, para muitos outros, eles oferecem pouco ou nenhum benefício.
Devido a essa lacuna, pesquisadores estão buscando outras maneiras que os tumores suprimem o sistema imunológico. Um alvo promissor envolve as interações entre glicosilados tumorais e receptores nas células imunológicas.
Siglecs, Ácido Sialico e um Ponto de Controle Baseado em Açúcar
As glicanas estão presentes em quase todas as células vivas, mas as células cancerígenas frequentemente carregam versões que não são encontradas em células saudáveis. Muitas dessas glicanas específicas de tumores incluem um bloco de construção de açúcar chamado ácido siálico. Quando os ácidos siálicos se ligam a receptores de lectina nas células imunológicas, podem ativar uma via de atenuação imunológica. As lectinas que reconhecem o ácido siálico são chamadas de Siglecs.
“Quando os Siglecs nas células imunológicas se ligam aos ácidos siálicos nas células cancerosas, isso inibe a resposta imunológica. Impede que essa célula imunológica se ative para atacar e destruir a célula cancerosa, da mesma forma que ocorre quando PD-1 se liga a PD-L1,” diz Stark.
Até agora, nenhum medicamento aprovado visa diretamente a interação entre Siglec e ácido siálico, embora muitas abordagens tenham sido exploradas. Uma ideia tem sido criar lectinas que se liguem aos ácidos siálicos e bloqueiem seu contato com as células imunológicas. Contudo, essa estratégia encontrou dificuldades, pois as lectinas tipicamente não se ligam com força suficiente para se acumularem em grandes quantidades na superfície das células cancerígenas.
AbLecs Combinam Anticorpos e Lectinas
Para resolver esse problema, Stark e sua equipe utilizaram anticorpos como veículos de entrega para levar mais lectinas aos tumores. A parte do anticorpo se dirige às células cancerosas, e, uma vez chegado, a lectina anexada pode se ligar ao ácido siálico. Isso bloqueia o ácido siálico de interagir com os receptores Siglec nas células imunológicas, liberando o freio imunológico e permitindo que células imunológicas, como macrófagos e células NK (células assassinas naturais), ataquem o tumor.
“Esse domínio de ligação à lectina geralmente tem uma afinidade relativamente baixa, então não pode ser usado isoladamente como uma terapia. Mas, quando o domínio da lectina está ligado a um anticorpo de alta afinidade, você consegue levá-lo à superfície da célula cancerosa, onde pode se ligar e bloquear os ácidos siálicos,” destaca Stark.
Um Design Flexível Testado em Células e Camundongos
Para este estudo, os pesquisadores fabricaram um AbLec utilizando trastuzumabe, um anticorpo que se liga ao HER2 e é aprovado para tratar câncer de mama, estômago e cólon. Para criar o AbLec, eles substituíram um braço do anticorpo por uma lectina, escolhendo entre Siglec-7 ou Siglec-9.
Em experimentos de laboratório com células cultivadas, esse AbLec alterou o comportamento das células imunológicas, incentivando-as a atacar e eliminar células cancerosas.
A equipe também testou os AbLecs em camundongos geneticamente modificados para expressar receptores humanos de Siglec e receptores de anticorpos humanos. Após a administração de células cancerosas que formaram metástases pulmonares, o tratamento com o AbLec resultou em menos metástases pulmonares em comparação ao tratamento apenas com trastuzumabe.
Os pesquisadores também demonstraram que a abordagem é flexível. Eles puderam trocar diferentes anticorpos direcionadores de tumores, como rituximabe, que ataca CD20, ou cetuximabe, que ataca EGFR. Eles também poderiam trocar a parte da lectina para direcionar outras glicanas imunossupressoras ou usar anticorpos que atacam proteínas de pontos de controle, como PD-1.
“Os AbLecs são realmente plug-and-play. Eles são modulares,” diz Stark. “Você pode imaginar trocando diferentes domínios de receptor decoy para direcionar diferentes membros da família de receptores de lectina, e também pode mudar o braço do anticorpo. Isso é importante porque diferentes tipos de câncer expressam diferentes antígenos, que podem ser abordados ao alterar o alvo do anticorpo.”
Próximos Passos e Financiamento
Stark, Bertozzi e colegas fundaram uma empresa chamada Valora Therapeutics para desenvolver os principais candidatos a AbLec. Eles pretendem iniciar ensaios clínicos nos próximos dois a três anos.
O financiamento para o trabalho veio, em parte, de um Prêmio de Carreira da Burroughs Wellcome Fund na Interface Científica, de um Prêmio Steven A. Rosenberg da Sociedade para Imunoterapia do Câncer, de uma Bolsa V Scholar da V Foundation, do Instituto Nacional do Câncer, do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais, de uma bolsa Merck Discovery Biologics SEEDS, de uma Bolsa de Pós-Doutorado da Sociedade Americana de Câncer, e de um subsídio Sarafan ChEM-H para Pós-Doutorados na Interface.
