O estudo, publicado na Nature Communications, revela que o RNA, normalmente conhecido por transmitir mensagens genéticas, pode ser sequestrado para construir “hubs” em forma de gota dentro do núcleo celular. Essas gotas atuam como centros de comando que ativam genes relacionados ao crescimento. A equipe não apenas observou esse fenômeno, mas também desenvolveu um interruptor molecular que pode dissolver esses hubs sob demanda, efetivamente cortando o mecanismo de crescimento do câncer em sua essência.

RNA se Torna Construtor do Câncer

Os pesquisadores concentraram-se em um câncer de rim raro chamado carcinoma de células renais por translocação (tRCC), que afeta principalmente crianças e jovens adultos e atualmente carece de tratamentos eficazes. Esse câncer resulta de oncofusões de TFE3 — genes híbridos anormais criados quando os cromossomos se quebram e se fundem incorretamente.

Até agora, os cientistas não compreendiam completamente como essas proteínas de fusão tornavam o tRCC tão agressivo. A equipe do Texas A&M descobriu que as fusões utilizam o RNA como uma estrutura de suporte. Em vez de apenas carregar mensagens, as moléculas de RNA se ensamblam em condensados em forma de gota que agrupam moléculas vitais. Estas gotas, então, atuam como hubs transcricionais, ativando genes que promovem o crescimento tumoral.

“O RNA em si não é apenas um mensageiro passivo, mas um jogador ativo que ajuda a construir esses condensados”, disse Yun Huang, PhD, professor do Instituto de BioCiências e Tecnologia da Texas A&M Health e autor sênior.

A equipe também identificou uma proteína de ligação ao RNA chamada PSPC1, que estabiliza essas gotas e as torna ainda mais eficazes na indução da formação de tumores.

Desvendando a Mecanização Oculta do Câncer

Para descobrir como esse processo funciona, os pesquisadores utilizaram uma gama de ferramentas de biologia molecular de ponta:

• Edição gênica CRISPR para “marcar” proteínas de fusão em células cancerígenas derivadas de pacientes, permitindo que eles rastreassem exatamente onde essas proteínas se deslocavam.
• SLAM-seq, um método de sequenciamento de próxima geração que mede o RNA recém-formado, mostrando quais genes são ativados ou desativados à medida que as gotas se formam.
• CUT&Tag e RIP-seq para mapear onde as proteínas de fusão se ligam ao DNA e ao RNA, revelando seus alvos precisos.
• Proteômica para catalogar as proteínas incorporadas nas gotas — identificando PSPC1 como um parceiro-chave.

Combinando essas técnicas, os pesquisadores construíram a visão mais clara até agora de como as oncofusões de TFE3 sequestram o RNA para construir os hubs de crescimento do câncer.

Dissolvendo os Hubs que Impulsionam Tumores

A descoberta sozinha não foi suficiente. A equipe queria saber: se as gotas são o motor do câncer, podemos desligá-las?

Para testar isso, eles projetaram uma ferramenta quimogenética baseada em nanobodies — essencialmente um interruptor molecular projetado. Veja como funciona:

• Um nanobody (um fragmento de anticorpo em miniatura) é fundido com uma proteína dissolvedora.
• O nanobody se liga às proteínas de fusão que dirigem o câncer.
• Quando ativado por um gatilho químico, o dissolvedor derrete as gotas, quebrando os hubs.

O resultado? O crescimento do tumor foi interrompido tanto em células cancerígenas cultivadas em laboratório quanto em modelos de camundongos.

“Isso é empolgante porque o tRCC tem muito poucas opções de tratamento eficazes atualmente”, disse Yubin Zhou, MD, PhD, professor e diretor do Centro de Pesquisa Translacional do Câncer. “Direcionar a formação de condensados nos dá uma nova abordagem para atacar o câncer, uma que medicamentos tradicionais não abordaram. Isso abre a porta para terapias que são muito mais precisas e potencialmente menos tóxicas.”

Além do Câncer de Rim: Um Novo Modelo Terapêutico

Para a equipe de pesquisa, a parte mais poderosa do estudo não foi apenas observar o RNA construir esses hubs, mas ver que eles poderiam ser desmontados.

“Ao mapear como essas proteínas de fusão interagem com o RNA e outros parceiros celulares, não estamos apenas explicando por que esse câncer é tão agressivo, mas também revelando pontos fracos que podem ser explorados terapeuticamente”, disse Lei Guo, PhD, professor assistente de pesquisa do Instituto de BioCiências e Tecnologia.

Como muitas cancers pediátricos também são impulsionados por proteínas de fusão, as implicações vão muito além do tRCC. Uma ferramenta que pode dissolver esses condensados poderia representar uma estratégia geral para cortar as “salas de máquinas” do câncer na fonte.

Por que isso é importante

O tRCC representa quase 30% dos cânceres renais em crianças e adolescentes, mas as opções de tratamento permanecem escassas e os resultados geralmente são ruins. Esse avanço oferece tanto uma explicação de como o câncer organiza sua maquinaria molecular quanto uma maneira potencial de desmontá-la.

“Essa pesquisa destaca o poder da ciência fundamental para gerar novas esperanças para jovens pacientes enfrentando doenças devastadoras”, acrescentou Huang.

Assim como cortar a energia de um espaço de coworking interrompe toda a atividade, dissolver os “hubs de gota” do câncer poderia parar sua capacidade de crescer. Ao revelar como o RNA constrói essas estruturas — e ao encontrar uma maneira de desmontá-las — os pesquisadores da Texas A&M Health abriram um novo caminho promissor para o tratamento de um dos cânceres infantis mais desafiadores.