Cientistas da UCLA descobriram um grupo nocivo de células imunológicas que se acumula silenciosamente em tecidos envelhecidos e no fígado de pessoas com doença hepaticamente gordurosa. Quando essas células foram removidas em camundongos, a inflamação caiu drasticamente e os danos no fígado foram revertidos, mesmo com os animais continuando a consumir uma dieta não saudável.
A pesquisa, publicada na Nature Aging, centra-se na senescência celular, um processo desencadeado por estresse no qual as células param de se dividir, mas não morrem. Essas células persistentes, frequentemente chamadas de “células zumbis”, permanecem ativas nos tecidos e liberam um fluxo constante de sinais inflamatórios que podem danificar células vizinhas.
“Células senescentes são relativamente raras, mas pense nelas como um carro quebrado na 405,” disse Anthony Covarrubias, autor sênior do estudo e membro do Eli e Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research da UCLA. “Apenas um carro paralisado pode causar congestionamento por milhas. Agora, imagine cinco ou dez deles se acumulando lentamente. É isso que essas células fazem em um tecido: mesmo uma quantidade pequena causa uma enorme interrupção.”
Desvendando o Mistério dos Macrófagos
Por anos, os pesquisadores se questionaram se os macrófagos, as células imunológicas que patrulham o corpo e limpam detritos, poderiam realmente se tornar senescentes. Muitos acreditavam que não. Uma razão para essa confusão é que macrófagos saudáveis já exibem algumas das mesmas características moleculares vistas em células senescentes, dificultando a distinção entre estados normais e disfuncionais.
A equipe da UCLA abordou esse problema ao identificar uma assinatura molecular clara. Eles descobriram que a combinação de duas proteínas, p21 e TREM2, marca de forma confiável os macrófagos que são verdadeiramente senescentes e não funcionam corretamente, enquanto ainda induzem inflamação nos tecidos ao redor.
Utilizando esse marcador, os pesquisadores observaram uma mudança dramática com a idade. Em camundongos jovens, apenas cerca de 5% dos macrófagos do fígado eram senescentes. Em camundongos mais velhos, esse número aumentou para entre 60 e 80%, correspondendo de perto ao aumento da inflamação hepática crônica observada com o envelhecimento.
Colesterol como um Gatilho Principal
O envelhecimento não é o único fator por trás dessa acumulação. Os pesquisadores descobriram que o excesso de colesterol também pode empurrar os macrófagos para um estado senescente. Quando macrófagos saudáveis foram expostos a altos níveis de colesterol LDL em laboratório, eles pararam de se dividir, começaram a liberar proteínas inflamatórias e exibiram a mesma assinatura p21-TREM2.
“Fisiologicamente, os macrófagos conseguem lidar com o metabolismo do colesterol,” afirmou Ivan Salladay-Perez, autor principal do novo estudo e estudante de pós-graduação no laboratório de Covarrubias. “Mas em um estado crônico, isso se torna patológico. E quando você observa a doença hepática gordurosa, que é impulsionada pela superalimentação e pelo excesso de colesterol no sangue, esse colesterol em excesso parece ser um grande impulsionador da população de macrófagos senescentes.”
Isso levanta uma possibilidade mais ampla de que dietas ricas em gordura e colesterol possam acelerar o envelhecimento biológico ao promover a senescência dos macrófagos não apenas no fígado, mas também em outros órgãos como o cérebro, coração e tecido adiposo.
Remover Células Senescentes Reverte Danos Hepáticos
Para testar se a remoção dessas células poderia melhorar a saúde, a equipe tratou camundongos com ABT-263, um medicamento projetado para eliminar células senescentes de forma seletiva. Os efeitos foram dramáticos. Em camundongos alimentados com uma dieta rica em gorduras e colesterol, o tamanho do fígado caiu de cerca de 7% do peso corporal para um mais saudável 4-5%. O peso corporal também caiu cerca de 25%, diminuindo de aproximadamente 40 gramas para cerca de 30 gramas.
Os fígados tratados apareceram menores e mais saudáveis, com uma cor vermelha normal, em comparação com os fígados ampliados e amarelados vistos em animais não tratados.
Os resultados sugerem que a remoção de macrófagos senescentes sozinha pode produzir grandes melhorias metabólicas, mesmo sem mudanças na dieta. “Isso me impressionou,” disse Salladay-Perez. “Eliminar células senescentes não apenas desacelera a hepatose gordurosa – na verdade, a reverte.”
Evidence em Doenças Hepáticas Humanas
Para explorar se as descobertas se aplicam a pessoas, os pesquisadores analisaram um banco de dados genômico existente de biópsias hepáticas humanas. Eles descobriram que a mesma assinatura de macrófagos senescentes estava significativamente mais alta em fígados doentes do que em saudáveis. Isso sugere que a senescência dos macrófagos também pode contribuir para doenças hepáticas crônicas em humanos.
A questão é especialmente urgente em Los Angeles, onde uma estimativa aponta que 30-40% dos moradores são afetados pela doença hepática gordurosa, com taxas ainda mais altas em comunidades latinas. As opções de tratamento permanecem limitadas, e as ferramentas de detecção precoce ainda estão em falta.
“Esta é uma enorme crise de saúde pública em formação,” disse Covarrubias, que também é professor assistente de microbiologia, imunologia e genética molecular. “Estamos vendo a doença hepática gordurosa em pessoas cada vez mais jovens. Portanto, estamos realmente felizes em fazer progressos em entender o que está impulsionando isso e identificar tipos celulares que poderíamos tentar atingir.”
Rumo a Novos Tratamentos e Impacto Mais Amplo
Embora o ABT-263 tenha funcionado em camundongos, ele é muito tóxico para uso generalizado em humanos. A equipe de pesquisa planeja buscar compostos mais seguros que possam remover seletivamente macrófagos senescentes sem efeitos colaterais nocivos.
Eles também estão investigando se processos semelhantes ocorrem em outras doenças relacionadas à idade. No cérebro, por exemplo, microglia, que são os macrófagos do sistema nervoso central, podem se tornar senescentes em condições como a doença de Alzheimer ao encontrar grandes quantidades de detritos celulares.
Um Mecanismo Compartilhado de Envelhecimento e Doença
As descobertas apoiam a hipótese da gerociência, que propõe que um único processo subjacente ao envelhecimento pode impulsionar múltiplas doenças. Neste caso, a acumulação de macrófagos senescentes pode contribuir para condições que vão desde a doença hepática gordurosa até a aterosclerose, Alzheimer e câncer.
“Se você realmente entender os mecanismos básicos que impulsionam a inflamação com o envelhecimento, pode direcionar esses mesmos mecanismos para tratar não apenas a doença hepática gordurosa, mas também a aterosclerose, Alzheimer e câncer,” disse Salladay-Perez. “Tudo reverte ao entendimento de como essas células surgem em primeiro lugar.”
O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, a Glenn Foundation for Medical Research, a American Federation for Aging Research e o UCLA-UCSD Diabetes Research Center.
