Cientistas da Icahn School of Medicine at Mount Sinai conseguiram reverter o envelhecimento em células-tronco formadoras de sangue em camundongos, ao reparar defeitos em estruturas conhecidas como lisossomos. Os resultados, publicados na revista Cell Stem Cell, indicam que a disfunção e a hiperatividade lisossomal são causas principais do envelhecimento das células-tronco, e demonstram que restaurar a atividade lisossomal adequada pode rejuvenescer células-tronco envelhecidas e melhorar sua capacidade de regenerar células sanguíneas e do sistema imunológico.
Os lisossomos atuam como centros de reciclagem interna da célula. Eles quebram proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos e lipídios, ajudando as células a eliminar resíduos e reutilizar materiais para processos biológicos essenciais. Além disso, armazenam nutrientes que podem ser liberados quando necessário. Devido a essas funções, os lisossomos são cruciais para a manutenção do metabolismo celular, incluindo catabolismo (quebra de moléculas complexas em simples) e anabolismo (formação de moléculas complexas a partir de simples).
A equipe de pesquisa focou nas células-tronco hematopoiéticas (CTHs), que são células-tronco raras e duradouras encontradas na medula óssea, responsáveis pela geração de todas as células sanguíneas e do sistema imunológico no corpo. O estudo foi liderado por Saghi Ghaffari, MD, PhD, Professor de Biologia Celular, Desenvolvimental e Regenerativa na Icahn School of Medicine e membro do Black Family Stem Cell Institute.
Com o avanço da idade, essas células-tronco gradualmente perdem a capacidade de reparar e reabastecer o sistema sanguíneo. Essa decline enfraquece as defesas imunológicas e contribui para a maior vulnerabilidade a infecções observada em adultos mais velhos. As CTHs envelhecidas também estão associadas à hematopoiese clonal, uma condição assintomática considerada um estado pré-maligno que aumenta o risco de cânceres hematológicos e doenças inflamatórias. Essa condição se torna muito mais comum com a idade.
De acordo com a American Cancer Society, a idade e o tabagismo são os dois fatores de risco mais fortes associados ao risco de cinco anos de desenvolver câncer. Dados do relatório do National Cancer Institute sobre Vigilância, Epidemiologia e Resultados mostram que a idade média no diagnóstico de câncer é de 67 anos.
Rejuvenescendo Células-Tronco Antigas
Os pesquisadores descobriram que os lisossomos nas CTHs envelhecidas se tornam excessivamente ácidos, danificados, esgotados e anormalmente ativos. Essas alterações perturbam tanto o equilíbrio metabólico quanto a estabilidade epigenética das células-tronco.
Utilizando transcriptômica unicelular e testes funcionais, a equipe constatou que bloquear a hiperatividade lisossomal com um inibidor de ATPase vacuolar restaurou a saúde lisossomal e melhorou a função das células-tronco sanguíneas envelhecidas.
Após o tratamento, as células-tronco envelhecidas começaram a se comportar novamente como células jovens e saudáveis. Recuperaram a capacidade de regenerar de forma eficaz, produzir células sanguíneas e imunológicas balanceadas e gerar mais células-tronco saudáveis. As células tratadas também mostraram melhora no metabolismo e desempenho mitocondrial, padrões epigenéticos mais saudáveis, redução da inflamação e menos sinais inflamatórios prejudiciais que podem danificar os tecidos por todo o corpo.
“Nossos achados revelam que o envelhecimento nas células-tronco sangüíneas não é um destino irreversível. Células-tronco sangüíneas envelhecidas têm a capacidade de reverter para um estado jovem; elas conseguem se recuperar”, disse Dr. Ghaffari. “Ao desacelerar os lisossomos e reduzir sua acidez, as células-tronco se tornaram mais saudáveis e puderam produzir novas células sanguíneas balanceadas e novas células-tronco de forma muito mais eficaz. Ao direcionar a hiperatividade lisossomal, conseguimos redefinir células-tronco envelhecidas para um estado jovem e saudável, melhorando sua capacidade de regenerar células sanguíneas e imunológicas.”
Aumento Significativo na Capacidade Formadora de Sangue
Ainda, os pesquisadores testaram uma abordagem de tratamento ex vivo (quando as células são removidas do corpo, modificadas em um laboratório e retornadas ao corpo). O tratamento de células-tronco envelhecidas com o inibidor lisossomal aumentou sua capacidade formadora de sangue em animais vivos em mais de oito vezes, destacando os poderosos efeitos regenerativos da correção da disfunção lisossomal.
A melhoria também reduziu as vias inflamatórias prejudiciais e relacionadas ao interferon. Segundo os pesquisadores, isso ocorreu porque lisossomos mais saudáveis melhoraram o processamento do DNA mitocondrial e reduziram a ativação da via de sinalização imunológica cGAS-STING, que parece desempenhar um papel importante na inflamação e envelhecimento das células-tronco.
Potencial para Terapias Anti-Envelhecimento e de Transtornos Sanguíneos
Os achados podem abrir caminho para novos tratamentos destinados a prevenir ou reverter transtornos sanguíneos relacionados à idade. Eles também podem melhorar os resultados de transplantes de células-tronco em pacientes mais velhos e aperfeiçoar os métodos de condicionamento usados em terapia gênica.
“A disfunção lisossomal surge como um motor central do envelhecimento das células-tronco,” acrescentou Dr. Ghaffari. “Direcionar essa via um dia pode ajudar a manter sistemas sanguíneos e imunológicos saudáveis em idosos, melhorar suas células-tronco para transplantes e reduzir o risco de transtornos sanguíneos associados à idade e quem sabe influenciar o envelhecimento geral.”
A equipe agora está investigando se a disfunção lisossomal em células-tronco envelhecidas contribui para o desenvolvimento de células-tronco leucêmicas, conectando potencialmente o envelhecimento normal das células-tronco com a formação de câncer.
A pesquisa envolveu a colaboração de Mickaël Ménager, PhD, e colegas do Imagine Institute e INSERM UMR 1163 na Université de Paris Cité em Paris. O financiamento foi fornecido pelos National Institutes of Health, New York State Stem Cell Science, INSERM e Agence Nationale de la Recherche.
