Novos estudos da Universidade de Wisconsin-Madison revelam que problemas em uma proteína essencial para a estabilidade dos cromossomos podem contribuir para condições de saúde graves – e, por vezes, fatais.
A pesquisa, recentemente divulgada na revista Science, oferece novas mutações proteicas para avaliação por pacientes e clínicos ao diagnosticar certos tipos de câncer e distúrbios da medula óssea.
Compreendendo Telômeros e Proteção Cromossômica
Os cromossomos (conjuntos de proteínas e DNA que abrigam todas as nossas informações genéticas) dependem dos telômeros para evitar danos. Essas capas protetoras em cada extremidade do cromossomo são compostas por sequências repetitivas de DNA e proteínas. Os telômeros naturalmente encurtam com a idade, mas interrupções na maneira como são formados ou mantidos podem reduzir a estabilidade do DNA, o que pode acelerar o envelhecimento ou levar a doenças.
Pesquisadores do laboratório do professor de bioquímica Ci Ji Lim, da UW-Madison, juntamente com colaboradores do Departamento de Química da universidade, se propuseram a identificar as proteínas que interagem com a telomerase, a enzima responsável pela manutenção dos telômeros. Falhas nessas proteínas parceiras podem ajudar a explicar doenças que surgem a partir do encurtamento dos telômeros.
“Essa linha de pesquisa vai além da compreensão bioquímica de um processo molecular. Ela aprofunda a compreensão clínica das doenças relacionadas aos telômeros”, afirma Lim, cujo trabalho é apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.
Descoberta do Papel Essencial da RPA na Manutenção dos Telômeros
O estudante de doutorado Sourav Agrawal, o cientista de pesquisa Xiuhua Lin e o pesquisador pós-doutoral Vivek Susvirkar lideraram a busca por proteínas que provavelmente atuam em conjunto com a telomerase. Eles utilizaram o AlphaFold, uma ferramenta de aprendizado de máquina que prevê a estrutura 3D de proteínas e interações proteína-proteína. A análise destacou uma molécula chamada proteína de replicação A (RPA) como um fator chave na manutenção dos telômeros ao estimular a telomerase. Embora a RPA já fosse reconhecida por seu papel na replicação e reparo do DNA, sua importância no suporte à saúde dos telômeros em humanos não havia sido confirmada até então.
Com base nas descobertas do AlphaFold, a equipe verificou experimentalmente que, em humanos, a RPA é necessária para ativar a telomerase e preservar o comprimento dos telômeros.
Implicações para Pacientes com Distúrbios de Telômeros Curtos
Lim ressalta que essas descobertas têm relevância direta para pessoas que enfrentam doenças frequentemente letais causadas por telômeros encurtados, incluindo anemia aplástica, síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda.
“Existem pacientes com distúrbios de telômeros encurtados que não podiam ser explicados por nosso conhecimento anterior”, explica Lim. “Agora temos uma resposta para a causa subjacente de algumas dessas mutações de doenças relacionadas aos telômeros curtos: é resultado da RPA não conseguir estimular a telomerase.”
Interesse Global e Novos Insights Diagnósticos
Desde a publicação do trabalho, Lim e sua equipe foram contatados por clínicos e cientistas de vários países buscando entender se as doenças de seus pacientes poderiam derivar de mutações genéticas que interferem com essa função recém-identificada da RPA.
“Há colegas entrando em contato da França, Israel e Austrália. Eles querem apenas fornecer uma explicação para a doença de telômeros curtos de seus pacientes, de modo que os pacientes e suas famílias possam entender o que está acontecendo e por quê”, diz Lim. “Com a análise bioquímica, podemos testar as mutações de seus pacientes para ver se elas afetam a interação da RPA com a telomerase e fornecer aos médicos insights sobre as possíveis causas das doenças de seus pacientes.”
Esta pesquisa recebeu apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM153806 e DP2GM150023), do Escritório do Vice-Chanceler de Pesquisa da UW-Madison, da Fundação de Pesquisa dos Alumni de Wisconsin e do Departamento de Bioquímica da UW-Madison.
