Uma equipe liderada pelo neurobiologista Prof. Dr. Hilmar Bading na Universidade de Heidelberg identificou um processo molecular crucial que impulsiona a progressão da doença de Alzheimer. Trabalhando em colaboração com pesquisadores da Universidade de Shandong (China), os cientistas utilizaram um modelo animal da doença para demonstrar que uma interação proteica prejudicial causa a morte de células cerebrais, resultando em declínio cognitivo. As descobertas abrem novas possibilidades para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.
A interação proteica nociva envolve dois componentes já estudados: o receptor NMDA e o canal iônico TRPM4. Os receptores NMDA são essenciais para a comunicação entre as células nervosas e estão localizados na superfície celular, tanto nas sinapses quanto em áreas fora dessas junções. Eles são ativados pelo glutamato, um neurotransmissor fundamental.
Quando os receptores NMDA funcionam dentro das sinapses, eles favorecem a sobrevivência de neurônios e ajudam a manter a função cognitiva. No entanto, quando o TRPM4 interage com os receptores NMDA fora das sinapses, isso altera seu comportamento de maneira prejudicial. Juntos, eles formam o que os pesquisadores descrevem como um “complexo letal” capaz de danificar e eliminar células nervosas, explica Hilmar Bading, diretor do Instituto de Neurobiologia do Centro Interdisciplinar de Neurosciences (IZN) da Universidade de Heidelberg.
Droga Experimental Quebra a Conexão Proteica Tóxica
O estudo revelou que esse complexo neurotóxico NMDAR/TRPM4 aparece em níveis muito mais elevados em camundongos com Alzheimer em comparação com os saudáveis. Para atingir esse mecanismo, os pesquisadores utilizaram um composto chamado FP802, um “Inibidor da Interface TwinF” previamente desenvolvido pela equipe do Prof. Bading.
Nos experimentos com camundongos, o FP802 conseguiu interromper a interação entre o TRPM4 e os receptores NMDA. A molécula se liga à “interface TwinF” onde as duas proteínas se conectam, evitando que interajam e, assim, desmantelando o complexo tóxico.
Progressão da Doença Atrasada e Memória Preservada
“Em camundongos com Alzheimer tratados com a molécula, a progressão da doença foi significativamente retardada”, afirma Dr. Jing Yan, ex-membro da equipe do Prof. Bading e atualmente trabalhando na FundaMental Pharma. Os animais tratados apresentaram muito menos do dano celular típico associado ao Alzheimer. Isso incluiu uma redução na perda de sinapses e menos danos estruturais e funcionais nas mitocôndrias, as usinas de energia da célula.
Importante ressaltar que as habilidades de aprendizado e memória permaneceram em grande parte intactas. Os pesquisadores também observaram uma queda significativa no acúmulo de beta-amiloide no cérebro, um marco da doença de Alzheimer.
Uma Nova Estratégia de Tratamento Além do Amiloide
O Prof. Bading enfatiza que essa abordagem é diferente das estratégias tradicionais para Alzheimer. “Em vez de focar na formação ou remoção do amiloide do cérebro, estamos bloqueando um mecanismo celular downstream, o complexo NMDAR/TRPM4, que pode causar a morte das células nervosas e — em um ciclo redundante que promove a doença — favorece a formação de depósitos de amiloide”, explica.
Pesquisas anteriores da equipe mostraram que o FP802 também fornece efeitos neuroprotetores em modelos de esclerose lateral amiotrófica (ELA), outra doença neurodegenerativa envolvendo a mesma interação proteica.
Potencial Futuro e Próximos Passos
Os pesquisadores acreditam que esse inibidor pode representar uma estratégia amplamente aplicável para retardar ou interromper doenças neurodegenerativas como Alzheimer e ELA. No entanto, o Prof. Bading adverte que o uso clínico ainda está longe. “Os resultados anteriores são bastante promissores no contexto pré-clínico, mas um desenvolvimento farmacológico abrangente, experimentos toxicológicos e estudos clínicos são necessários para realizar uma possível aplicação em humanos”, afirma.
Esforços estão em andamento, em colaboração com a FundaMental Pharma, para refinar ainda mais o FP802 para uso terapêutico potencial.
Financiamento e Publicação
A pesquisa recebeu apoio da Fundação Alemã de Pesquisa, do Conselho Europeu de Pesquisa, do antigo Ministério Federal da Educação e Pesquisa, da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China e da província leste da China, Shandong. Os achados foram publicados na revista Molecular Psychiatry.
