Cientistas têm cada vez mais reconhecido que o microbioma intestinal desempenha um papel vital na saúde geral, incluindo a saúde cerebral. No entanto, pesquisadores ainda estão trabalhando para identificar quais bactérias específicas estão envolvidas nas doenças e como elas afetam o corpo.
Uma bactéria em particular, Morganella morganii, tem sido associada em vários estudos ao transtorno depressivo maior. Contudo, até recentemente, não estava claro se este micro-organismo contribui para a depressão, se a depressão altera o microbioma ou se outro fator explica essa conexão.
Pesquisadores da Harvard Medical School agora identificaram um mecanismo biológico que reforça a ideia de que M. morganii pode afetar a saúde cerebral. As descobertas oferecem uma explicação mais clara de como essa bactéria pode influenciar a depressão.
Publicado no Journal of the American Chemical Society, o estudo aponta para uma molécula que provoca inflamação e sugere um novo alvo potencial para o diagnóstico ou tratamento de certos casos de depressão. Também fornece uma estrutura para estudar como outros micróbios intestinais podem moldar a saúde e o comportamento humanos.
“Há uma narrativa conectando o microbioma intestinal com a depressão, e este estudo avança um passo adiante na compreensão dos mecanismos moleculares por trás dessa ligação,” disse o autor sênior Jon Clardy, professor Christopher T. Walsh de Química Biológica e Farmacologia Molecular no Instituto Blavatnik da HMS.
Como uma substância química do ambiente provoca inflamação
Os pesquisadores descobriram que um contaminante ambiental chamado dietanolamina, ou DEA, pode às vezes substituir um álcool açucarado em uma molécula produzida por M. morganii no intestino.
Essa molécula alterada se comporta de maneira muito diferente da versão normal. Em vez de permanecer inofensiva, ela ativa o sistema imunológico, desencadeando a liberação de proteínas inflamatórias conhecidas como citocinas, especialmente a interleucina-6 (IL-6).
Essa cadeia de eventos fornece uma explicação potencial que conecta M. morganii à depressão. Sabe-se que a inflamação crônica desempenha um papel em muitas doenças e também está associada ao transtorno depressivo maior.
Pesquisas anteriores apoiam essa conexão. Estudos associaram a IL-6 à depressão e também vincularam M. morganii a condições inflamatórias, como diabetes tipo 2 e doença inflamatória intestinal (DII).
Serão necessárias mais pesquisas para determinar se essa molécula alterada causa diretamente a depressão e para entender quantos casos podem ser influenciados por esse processo.
Novas possibilidades para diagnóstico e tratamento
O DEA é comumente encontrado em produtos industriais, agrícolas e de consumo.
“Sabíamos que micropoluentes podem ser incorporados em moléculas lipídicas no corpo, mas não sabíamos como isso acontece ou o que ocorre em seguida,” afirmou Clardy. “O metabolismo do DEA em um sinal imunológico foi completamente inesperado.”
Os pesquisadores sugerem que o DEA poderia potencialmente ser utilizado como um biomarcador para ajudar a identificar certos casos de transtorno depressivo maior.
As descobertas também reforçam a ideia de que a depressão, ou pelo menos algumas de suas formas, pode envolver o sistema imunológico. Isso levanta a possibilidade de que tratamentos que visam respostas imunológicas, como medicamentos imunomoduladores, poderiam ser eficazes para alguns pacientes.
De maneira mais ampla, o estudo demonstra como uma molécula bacteriana pode alterar a função imunológica humana ao incorporar um contaminante. Esse insight pode ajudar os cientistas a investigar como outras bactérias intestinais influenciam a imunidade e diferentes sistemas biológicos.
“Agora que sabemos o que estamos procurando, acho que podemos começar a investigar outras bactérias para ver se elas fazem uma química semelhante e começar a encontrar outros exemplos de como os metabolitos podem nos afetar,” disse Clardy.
Avanços na pesquisa colaborativa em ciência do microbioma
Esse avanço foi possibilitado pela combinação de expertise de dois grupos de pesquisa. O Clardy Lab se concentra na química de pequenas moléculas produzidas por bactérias, enquanto o laboratório de Ramnik Xavier, professor de Medicina na HMS e no Massachusetts General Hospital, se especializa em entender como o microbioma afeta a saúde em nível molecular.
Juntos, essas colaborações avançaram a compreensão de como as bactérias intestinais interagem com o sistema imunológico e influenciam doenças. Seu trabalho recente inclui:
- Demonstrar como uma única bactéria (A. muciniphila), a molécula que produz, a via biológica que utiliza e seus efeitos no corpo estão conectados (protegendo contra inflamação e aumentando a sensibilidade a imunoterapias contra câncer).
- Mostrar que a bactéria intestinal R. gnavus produz uma cadeia de moléculas açucaradas que ativam o sistema imunológico e podem explicar sua ligação com a doença de Crohn e DII.
- Descobrir que uma molécula lipídica na superfície da bactéria do “garganta inflamada”, S. pyogenes, pode desencadear o sistema imunológico a liberar citocinas inflamatórias — ajudando a explicar complicações imunológicas severas, possíveis ligações a doenças autoimunes como lúpus e formas de melhorar imunoterapias contra câncer.
Essa molécula lipídica pertence a um grupo chamado cardiolipinas, que são conhecidas por estimularem a liberação de citocinas. No novo estudo, os pesquisadores descobriram que, quando o DEA é incorporado na molécula produzida por M. morganii, ela começa a se comportar como uma cardiolipina, desencadeando inflamação.
Autoria, financiamento e divulgações
Sunghee Bang e Yern-Hyerk Shin são co-primeiros autores. Autores adicionais incluem Sung-Moo Park, Lei Deng, R. Thomas Williamson e Daniel B. Graham.
O coautor Xavier é membro do núcleo do Broad Institute de MIT e Harvard, onde também dirige o Klarman Cell Observatory e o Programa de Imunologia e co-dirige o Programa de Doenças Infecciosas e Microbioma.
Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenção R01AI172147) e pela Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust (2023A004123). Os autores também reconheceram o HMS Analytical Chemistry Core, o HMS Bio-molecular NMR Facility (anteriormente East Quad NMR facility; NIH OD028526) e o Instituto de Química e Biologia Celular (ICCB)-Longwood Screening Facility.
