Cientistas da Stanford Medicine descobriram uma molécula que ocorre naturalmente e que parece imitar alguns dos efeitos de perda de peso do semaglutida, um medicamento conhecido como Ozempic. Em estudos com animais, a molécula reduziu o apetite e o peso corporal, evitando vários efeitos colaterais comuns, como náuseas, constipação e perda muscular.
A molécula, chamada BRP, atua através de uma via biológica diferente, mas relacionada, ativando grupos distintos de neurônios no cérebro. Isso sugere que ela pode oferecer uma maneira mais precisa de controlar o apetite e o metabolismo.
“Os receptores que o semaglutida atinge estão presentes no cérebro, mas também no intestino, no pâncreas e em outros tecidos,” afirmou a professora assistente de patologia Katrin Svensson, PhD. “Por isso, o Ozempic tem efeitos abrangentes, incluindo a lentificação do trânsito alimentar pelo trato digestivo e a redução dos níveis de açúcar no sangue. Em contraste, o BRP parece agir especificamente no hipotálamo, que regula o apetite e o metabolismo.”
Svensson, que é a autora sênior do estudo publicado na Nature, também cofundou uma empresa que planeja iniciar ensaios clínicos em humanos em breve. A autora principal do estudo é a cientista sênior de pesquisa Laetitia Coassolo, PhD.
Como a Inteligência Artificial Conduziu à Descoberta
A descoberta fez uso intensivo de inteligência artificial para analisar um grande conjunto de moléculas conhecidas como prohormonas. Essas moléculas são inicialmente inativas, mas podem ser cortadas em fragmentos menores chamados peptídeos, alguns dos quais funcionam como hormônios que influenciam processos como o metabolismo no cérebro e no corpo.
Como cada prohormona pode ser dividida de várias maneiras diferentes, identificar hormônios peptídicos úteis usando métodos tradicionais de laboratório é extremamente desafiador. Os pesquisadores frequentemente enfrentam dificuldades para distinguir essas moléculas sinalizadoras raras dos muitos fragmentos inativos criados durante a decomposição normal das proteínas.
Para restringir a busca, a equipe se concentrou em uma enzima chamada convertase de prohormona 1/3, que corta proteínas em locais específicos e está associada à obesidade. Um produto bem conhecido desse processo é o peptídeo semelhante ao glucagon 1, ou GLP-1, que ajuda a regular o apetite e os níveis de açúcar no sangue. O semaglutida funciona mimetizando o GLP-1.
“Preditor de Peptídeos” Identifica Milhares de Candidatos
Em vez de depender de métodos tradicionais de análise de proteínas, os pesquisadores desenvolveram uma ferramenta computacional chamada Preditor de Peptídeos. Este algoritmo analisou todos os 20.000 genes humanos codificadores de proteínas para identificar onde as prohormonas poderiam ser cortadas em peptídeos.
A equipe então focou em proteínas que são secretadas fora das células, uma característica chave dos hormônios, e que contêm múltiplos pontos de clivagem potenciais. Isso reduziu a lista para 373 prohormonas adequadas para testes adicionais.
“O algoritmo foi absolutamente fundamental para nossas descobertas,” disse Svensson.
A partir dessas proteínas, o sistema previu 2.683 peptídeos possíveis. Os pesquisadores selecionaram 100 deles, incluindo o GLP-1, e testaram como eles afetavam células cerebrais cultivadas em laboratório.
Um Pequeno Peptídeo com Efeitos Poderosos
Como esperado, o GLP-1 aumentou significativamente a atividade nos neurônios. No entanto, um peptídeo muito menor, composto por apenas 12 aminoácidos, produziu uma resposta ainda mais forte, aumentando a atividade dez vezes em comparação com as células controle.
Esse peptídeo foi nomeado BRP, em homenagem à sua molécula mãe BPM/ácido retinoico indutível neural específico 2, ou BRINP2 (peptídeo relacionado ao BRINP2).
Estudos em Animais Mostram Redução do Apetite e Perda de Gordura
Quando testado em camundongos magros e minipigs (que se aproximam mais do metabolismo e dos padrões alimentares humanos do que os camundongos), o BRP reduziu significativamente a ingestão de alimentos. Uma única injeção antes da alimentação baixou o consumo em até 50% em uma hora.
Em camundongos obesos, injeções diárias ao longo de 14 dias levaram a uma perda média de peso de 3 gramas, principalmente devido à redução de gordura. Em contraste, os camundongos não tratados ganharam cerca de 3 gramas durante o mesmo período. Os animais tratados também mostraram melhorias na tolerância à glicose e à insulina.
Importante notar é que os animais não apresentaram alterações em movimento, ingestão de água, comportamento semelhante à ansiedade ou digestão. Análises adicionais confirmaram que o BRP atua por meio de diferentes vias cerebrais e metabólicas do que o GLP-1 ou o semaglutida.
Uma Abordagem Mais Direcionada para a Perda de Peso
Os pesquisadores estão agora trabalhando para identificar os receptores específicos que interagem com o BRP e para entender melhor como ele funciona no corpo. Eles também estão explorando maneiras de prolongar seus efeitos para que possa ser utilizado de forma mais conveniente, caso se prove eficaz em humanos.
“A falta de medicamentos eficazes para tratar a obesidade em humanos tem sido um problema por décadas,” disse Svensson. “Nada que testamos antes se compara à capacidade do semaglutida de diminuir o apetite e o peso corporal. Estamos muito ansiosos para descobrir se é seguro e eficaz em humanos.”
Colaboração e Financiamento
A pesquisa envolveu cientistas da Universidade da Califórnia, Berkeley; da Universidade de Minnesota; e da Universidade da Colúmbia Britânica. O financiamento veio dos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 e GM113854), junto com vários programas da Stanford, da American Heart Association, da Fundação Carlsberg e da Aliança de Desempenho Humano Wu Tsai.
Svensson e Coassolo estão listados como inventores em patentes relacionadas a peptídeos BRP para distúrbios metabólicos, e Svensson é cofundadora da Merrifield Therapeutics.
