Pesquisadores identificaram áreas específicas do genoma humano que são particularmente vulneráveis a alterações genéticas. Essas partes modificadas podem ser transmitidas para gerações futuras, tendo implicações significativas para a investigação científica em genética e doenças.
As regiões vulneráveis estão localizadas no início dos genes, conhecidas como locais de início da transcrição. Esses pontos marcam o início do processo em que a célula copia o DNA para o RNA. De acordo com um estudo publicado em 26 de novembro na Nature Communications, os primeiros 100 pares de bases após esse ponto inicial apresentam mutações a uma taxa 35% maior do que o esperado por acaso.
“Essas sequências são extremamente suscetíveis a mutações e estão entre as regiões funcionalmente mais importantes do genoma humano, juntamente com as sequências codificantes de proteínas,” explica Dr. Donate Weghorn, autor correspondente do estudo e pesquisador do Centro de Regulagem Genômica em Barcelona.
Desenvolvimento Inicial e Mutações Mosaicas
A equipe de pesquisa descobriu que muitas dessas mutações extras surgem logo após a concepção, durante as primeiras divisões celulares no embrião. Essas alterações, conhecidas como mutações mosaicas, aparecem apenas em algumas células, e não em todo o corpo. Devido a essa distribuição desigual, o ponto quente permaneceu indetectável por muito tempo.
Um pai pode carregar mutações mosaicas que contribuem para doenças sem apresentar sintomas, uma vez que apenas uma parte de seus tecidos contém a modificação. Apesar da ausência de sintomas, ele pode ainda transmitir essas mutações através de óvulos ou espermatozoides. Uma criança que herda uma dessas mutações mosaicas a terá presente em todas as células, o que pode acarretar problemas de saúde.
Análise Genômica em Grande Escala Revela Padrões de Mutação
Para chegar a essa descoberta, os pesquisadores examinaram locais de início da transcrição em 150.000 genomas do UK Biobank e 75.000 genomas do Banco de Dados de Agregação do Genoma (gnomAD). Eles então compararam suas descobertas com dados de onze estudos familiares que forneciam informações detalhadas sobre mutações mosaicas.
A análise mostrou que muitos locais de início de genes em todo o genoma acumulam mais mutações do que o esperado. Quando examinaram mais de perto, descobriram que a maior concentração dessas mutações em excesso ocorreu nas regiões iniciais de genes associados a câncer, função cerebral e desenvolvimento anormal dos membros.
O estudo sugere que essas mutações são provavelmente prejudiciais. A equipe observou uma forte concentração de mutações próximas aos locais de início ao examinar variantes extremamente raras, que tendem a representar mudanças recentes. Essa acumulação diminuía em variantes mais velhas e comuns, indicando que a seleção natural gradualmente remove essas mutações. Famílias que carregam tais mutações, especialmente em genes ligados à função cerebral ou câncer, são menos propensas a transmiti-las. Ao longo de várias gerações, essas mutações tendem a desaparecer.
Ajustando Modelos de Mutação
Evitando conclusões falsas e encontrando pistas perdidas
As descobertas ressaltam uma possível fonte de erro nos modelos de mutação. Essas ferramentas estimam quantas mutações deveriam aparecer em uma determinada parte do genoma se nada incomum estivesse ocorrendo. Clinicians utilizam essa linha de base para determinar quais mutações merecem mais atenção.
Como os locais de início da transcrição naturalmente acumulam mais mutações do que se reconhecia anteriormente, a base esperada para essas regiões é maior do que os modelos atuais presumem. Isso significa que os geneticistas precisarão atualizar suas ferramentas para evitar a má interpretação dos resultados.
“Se um modelo não souber que essa região é naturalmente rica em mutações, pode esperar, digamos, 10 mutações, mas observar 50. Se a linha de base correta for 80, então 50 significa menos do que o esperado e é um sinal de que alterações prejudiciais estão sendo removidas pela seleção natural. Você poderia perder completamente a importância daquele gene,” explica Dr. Weghorn.
Essas percepções também afetam estudos genéticos que buscam apenas mutações que aparecem em uma criança, mas não em nenhum dos pais. Embora essa abordagem funcione para mutações presentes em todas as células, falha em capturar mutações mosaicas, que aparecem em uma mistura de tecidos. Como resultado, alguns contribuintes importantes para doenças podem ser negligenciados.
“Há um ponto cego nesses estudos. Para contornar isso, poderia-se analisar padrões de coocorrência de mutações para ajudar a detectar a presença de mutações mosaicas. Ou rever os dados novamente e reexaminar mutações descartadas que ocorrem próximas ao início da transcrição dos genes mais fortemente afetados pelo ponto quente,” diz Dr. Weghorn.
Por que os Locais de Início de Genes São Tão Propensos a Mutações
Uma nova fonte de mutações
O estudo descreve o processo de transcrição como rápido e caótico. A maquinaria molecular da célula frequentemente para e retoma a atividade próxima ao ponto inicial, e às vezes começa a copiar em ambas as direções. Ao mesmo tempo, estruturas temporárias podem se formar, deixando segmentos de DNA expostos a possíveis danos.
De acordo com os autores, esses momentos de instabilidade tornam os locais de início da transcrição especialmente vulneráveis durante as rápidas divisões celulares que ocorrem logo após a concepção. Embora as células geralmente consigam reparar esses problemas, a pressão para crescer rapidamente leva a algumas mutações sendo deixadas para trás como pequenas cicatrizes no genoma.
As descobertas revelam um importante elemento que faltava na compreensão de como as mutações se formam. Causas conhecidas, como erros de replicação ou danos causados por radiação ultravioleta, foram documentadas por décadas. “Encontrar uma nova fonte de mutações, particularmente afetando a linha germinativa humana, não acontece com frequência,” conclui Dr. Weghorn.
