Na doença de Alzheimer, a causa mais comum de demência, os microglia (as células imunológicas do cérebro) exercem um papel duplo. Eles podem proteger o cérebro removendo detritos prejudiciais ou, sob certas condições, contribuir para danos e inflamação. O comportamento dessas células pode influenciar fortemente a evolução da doença.
Cientistas da Icahn School of Medicine at Mount Sinai, em colaboração com pesquisadores do Max Planck Institute for Biology and Ageing em Colônia, Alemanha, da Rockefeller University, da City University of New York e de outros parceiros internacionais, identificaram um grupo único de microglia que parecem proteger o cérebro. Essa descoberta pode abrir caminho para novas estratégias de tratamento visando retardar ou prevenir a doença de Alzheimer.
Em um estudo publicado em 5 de novembro na Nature, a equipe descobriu que microglia com níveis mais baixos de um fator de transcrição chamado PU.1 e maior expressão de um receptor conhecido como CD28 ajudam a reduzir a inflamação cerebral. Essas microglia especializadas também atrasam a formação de placas de amiloide e a disseminação de proteínas tau tóxicas, que são ambos importantes marcos da doença de Alzheimer.
PU.1 é uma proteína que se liga a regiões específicas do DNA, ajudando a controlar quais genes são ativados ou silenciados. O CD28, encontrado na superfície das células T, atua como um receptor de sinalização que apoia a ativação e a comunicação das células imunológicas.
Funcionamento das Microglia Protetoras
Utilizando modelos de camundongos com Alzheimer, bem como células e amostras de tecido cerebral humano, os pesquisadores demonstraram que a redução dos níveis de PU.1 estimula microglia a expressar receptores reguladores da imunidade que normalmente são encontrados em células linfóides. Embora essas microglia protetoras representem apenas uma pequena fração do total de microglia, seu efeito é amplo: elas suprimem a inflamação em todo o cérebro e ajudam a preservar a memória e a sobrevivência em camundongos.
Quando os cientistas removeram CD28 desse subsetor específico de microglia, a inflamação piorou e o crescimento das placas aumentou, confirmando que CD28 desempenha um papel essencial na manutenção da atividade dessas células protetoras do cérebro.
“Microglia não são apenas respondedoras destrutivas na doença de Alzheimer — elas podem se tornar as protetoras do cérebro”, disse Anne Schaefer, MD, PhD, Professora no Nash Family Department of Neuroscience da Icahn School of Medicine, Co-Diretora do Center for Glial Biology do Friedman Brain Institute, Diretora do Max Planck Institute for Biology of Ageing e autora sênior do artigo. “Esta descoberta amplia nossas observações anteriores sobre a notável plasticidade dos estados das microglia e seus papéis importantes em diversas funções cerebrais. Também destaca a importância vital da colaboração internacional para o avanço do progresso científico.”
“É notável ver que moléculas há muito conhecidas por imunologistas por seus papéis em linfócitos B e T também regulam a atividade microglial”, acrescentou Alexander Tarakhovsky, MD, PhD, Professor Dr. Plutarch Papamarkou de Imunologia, Virologia e Microbiologia da Rockefeller University e coautor do artigo. “Essa descoberta surge em um momento em que as células T reguladoras ganharam grande reconhecimento como reguladoras mestres da imunidade, destacando uma lógica compartilhada de regulação imunológica entre os tipos celulares. Também abre caminho para estratégias imunoterapêuticas para a doença de Alzheimer.”
Indícios Genéticos Indicam Menor Risco de Alzheimer
A pesquisa expande as descobertas genéticas anteriores de Alison M. Goate, DPhil, Professora Jean C. e James W. Crystal de Genômica e Presidente do Departamento de Genética e Ciências Genômicas da Icahn School of Medicine, fundadora do Ronald M. Loeb Center for Alzheimer’s Disease no Mount Sinai e coautora sênior do estudo. O trabalho anterior da Dra. Goate identificou uma variante genética comum no SPI1 (o gene responsável pela produção de PU.1) que está ligada a um menor risco de desenvolver a doença de Alzheimer.
“Esses resultados fornecem uma explicação mecânica para o motivo pelo qual níveis mais baixos de PU.1 estão associados a um risco reduzido de doença de Alzheimer”, afirmou a Dra. Goate.
Um Novo Caminho para Imunoterapia em Alzheimer
A descoberta da relação PU.1-CD28 oferece uma nova estrutura molecular para entender como os microglia podem proteger o cérebro. Também fortalece a ideia de que direcionar a atividade microglial por meio de terapias baseadas em imunidade poderia alterar o curso da doença de Alzheimer.
Esta pesquisa foi apoiada pelos National Institutes of Health, European Research Council, Stavros Niarchos Foundation, Cure Alzheimer’s Fund, Freedom Together Foundation, Grant do Belfer Neurodegeneration Consortium, Massachusetts Life Sciences Center, Robin Chemers Neustein Postdoctoral Fellowship Award, Alfred P. Sloan Foundation, Alzheimer’s Association, BrightFocus Foundation, National Multiple Sclerosis Society e Clinical and Translational Science Awards.
