Pesquisadores da Universidade do Sul da Califórnia identificaram compostos experimentais que podem ajudar a reduzir a inflamação cerebral associada à doença de Alzheimer. Os achados, publicados na revista npj Drug Discovery, focam em uma enzima denominada fosfolipase A2 dependente de cálcio, ou cPLA2, que parece desempenhar um papel importante na inflamação dentro do cérebro.
A equipe da USC relacionou a atividade elevada do cPLA2 ao risco de Alzheimer enquanto estudava pessoas portadoras do gene APOE4, o fator genético de risco mais forte conhecido para a doença. Embora muitos portadores do APOE4 nunca desenvolvam Alzheimer, os pesquisadores descobriram que aqueles com maior atividade do cPLA2 tinham maior probabilidade de experimentar a doença.
Como o cPLA2 também contribui para um funcionamento cerebral saudável, os cientistas precisavam encontrar uma maneira de diminuir sua atividade prejudicial sem interromper completamente a enzima. Outro desafio envolveu a identificação de compostos pequenos o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica, permitindo que chegassem ao cérebro de maneira eficaz.
“Neste estudo, identificamos compostos que atuam seletivamente sobre o cPLA2, com efeitos mínimos em enzimas PLA2 relacionadas que são importantes para a função celular normal,” disse o autor sênior Hussein Yassine, diretor do Centro de Saúde Cerebral Personalizada da Escola de Medicina Keck da USC. “Em modelos celulares e animais, a atividade do cPLA2 foi reduzida em baixas concentrações, indicando que os compostos são potentes em sistemas relevantes para o cérebro.”
Investigação de Bilhões de Moléculas para Candidatos a Medicamentos Contra o Alzheimer
Para buscar possíveis tratamentos, os pesquisadores utilizaram métodos de triagem computacional em larga escala para avaliar bilhões de moléculas potenciais. A equipe priorizou compostos que se prevê que visem seletivamente o cPLA2, atravessem o cérebro e permaneçam ativos em condições biologicamente relevantes. Os métodos de triagem foram desenvolvidos por Vsevolod “Seva” Katritch do USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences e do USC Michelson Center for Convergent Bioscience.
Após restringir a lista de candidatos, o farmacologista Stan Louie da Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas Alfred E. Mann da USC liderou os esforços para preparar os compostos para testes em modelos animais e medir sua eficácia em alcançar o cérebro.
Um dos inibidores do cPLA2 surgiu como o principal candidato após reduzir a ativação prejudicial do cPLA2 em células cerebrais humanas expostas a condições de estresse relacionadas ao Alzheimer.
Resultados Promissores em Estudos Preliminares com Cérebro e Animais
Em estudos com camundongos, o composto conseguiu atravessar a barreira hematoencefálica e influenciar vias neuroinflamatórias ligadas à doença de Alzheimer. Os resultados sugerem que a inibição seletiva do cPLA2 pode representar uma estratégia promissora para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos.
“Nosso objetivo é descobrir se direcionar a inflamação pode alterar o risco de Alzheimer — particularmente em portadores do APOE4,” disse Yassine. “Esta próxima fase não se concentra em promessas, mas sim em determinar cuidadosamente se a modulação desse caminho é segura, viável e, em última análise, significativa para doenças humanas.”
A pesquisa contou com a participação de Yassine, Louie e Katritch, e foi liderada pelos co-primeiros autores Anastasiia V. Sadybekov, Marlon Vincent Duro e Shaowei Wang, todos da USC. Outros colaboradores incluíram Brandon Ebright, Dante Dikeman, Cristelle Hugo, Bilal Ersen Kerman, Qiu-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadybekov e Isaac Asante.
O estudo recebeu financiamento do Instituto Nacional sobre o Envelhecimento (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518 e P30AG066530); do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (R01GM147537); do Departamento de Defesa (W81XWH2110740), da Fundação de Descoberta de Medicamentos para Alzheimer (GC-201711-2014197); do USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); e doações das fundações Vranos e Tiny e de Lynne Nauss.
Declaração: Yassine, Katritch e Louie são fundadores da PeBRx, uma empresa que desenvolve inibidores do cPLA2. Nenhum dos outros autores relatou conflitos de interesse.
