Cientistas da Universidade de Stanford descobriram uma pista importante sobre por que o cérebro se deteriora com o passar dos anos. A pesquisa deles aponta para falhas no sistema de produção de proteínas das células, um processo que parece desencadear disfunções generalizadas associadas ao declínio cognitivo e a doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.
O estudo, publicado na revista Science, examinou como o envelhecimento interrompe a “proteostase”, ou homeostase proteica. Este sistema auxilia as células na construção, manutenção e eliminação adequadas de proteínas. Quando a proteostase falha, proteínas danificadas podem se acumular em aglomerados prejudiciais que interferem no funcionamento normal do cérebro.
Os pesquisadores afirmam que as descobertas oferecem uma das explicações mais claras até agora sobre por que cérebros envelhecidos se tornam cada vez mais vulneráveis a doenças e ao declínio mental.
“Sabemos que muitos processos se tornam mais disfuncionais com o envelhecimento, mas realmente não entendemos os princípios moleculares fundamentais de por que envelhecemos,” disse a autora do estudo, Judith Frydman, titular da Cátedra Donald Kennedy na Escola de Humanidades e Ciências da Stanford. “Nosso novo estudo começa a fornecer uma explicação mecanicista para um fenômeno amplamente observado durante o envelhecimento, que é o aumento da agregação e disfunção nos processos que produzem proteínas.”
Um Peixe Pequeno com Grandes Pistas sobre o Envelhecimento
Para investigar o que acontece em cérebros envelhecidos, os pesquisadores recorreram ao killifish turquesa, Nothobranchius furzeri. Nativo de poças de água doce temporárias na savana africana, esses peixes coloridos têm uma expectativa de vida extremamente curta e desenvolvem rapidamente vários problemas relacionados à idade, tornando-se ideais para pesquisas sobre envelhecimento.
Como camundongos e outros mamíferos envelhecem muito mais lentamente, estudar as causas biológicas do envelhecimento pode levar anos. Killifish permitem que os cientistas observem esses mesmos processos em uma linha do tempo muito mais rápida.
A equipe comparou peixes jovens, adultos e velhos, examinando muitos aspectos da produção de proteínas dentro das células cerebrais. Eles mediram níveis de aminoácidos, RNA transportador, RNA mensageiro (mRNA), proteínas e outros componentes envolvidos na fabricação celular de proteínas.
Como a Produção de Proteínas Começa a Falhar
A proteostase depende de um equilíbrio cuidadoso entre a criação de proteínas e a remoção das danificadas. Também ajuda a evitar que as proteínas se dobrem de maneira incorreta e se aglutinem em agregados tóxicos. Esses aglomerados de proteínas estão fortemente associados a doenças neurodegenerativas, incluindo o Alzheimer.
O laboratório de Frydman passou anos estudando como as células mantêm a proteostase em organismos mais simples como leveduras e vermes redondos. As novas descobertas mostram que mecanismos de envelhecimento similares também ocorrem em vertebrados mais complexos, como os killifish e os seres humanos.
“Com o envelhecimento, problemas surgem misteriosamente em muitos níveis – em níveis mecanicistas, celulares e de órgãos – mas uma semelhança é que todos esses processos são mediados por proteínas,” comentou Frydman. “Este estudo confirma que, durante o envelhecimento, a maquinaria central que produz proteínas começa a apresentar problemas de qualidade.”
A equipe rastreou o problema até uma fase específica da síntese de proteínas conhecida como elongação de tradução. Durante esse processo, os ribossomos se movem ao longo das fitas de mRNA e montam proteínas adicionando aminoácidos um de cada vez.
Nos cérebros de peixes mais velhos, os ribossomos frequentemente paravam ou colidiam uns com os outros. Esses “engarrafamentos” moleculares reduziriam a produção de proteínas saudáveis e aumentariam a agregação proteica.
“Nossos resultados mostram que mudanças na velocidade do movimento dos ribossomos ao longo do mRNA podem ter um impacto profundo na homeostase proteica — e destacam a natureza essencial da velocidade de elongação de tradução ‘regulada’ de diferentes mRNAs no contexto do envelhecimento,” afirmou Jae Ho Lee, co-autor principal do artigo que trabalhou nisso como bolsista de pós-doutorado no laboratório de Frydman. Ele agora é professor assistente na Universidade Stony Brook.
Desvendando Outro Mistério do Envelhecimento
A descoberta pode também ajudar a explicar outra característica intrigante do envelhecimento chamada “desacoplamento de proteínas e transcritos”. Em organismos envelhecidos, mudanças nos níveis de mRNA frequentemente não correspondem às variações nos níveis de proteínas, mesmo que o mRNA carregue as instruções necessárias para a construção de proteínas.
A equipe de Stanford descobriu que interrupções relacionadas à idade na síntese de proteínas, especialmente envolvendo ribossomos, podem esclarecer por que esse desconexão ocorre.
Muitas das proteínas afetadas por essas falhas estão envolvidas na manutenção da estabilidade do genoma e da integridade celular. À medida que esses sistemas se debilitam, disfunções mais amplas relacionadas ao envelhecimento podem se seguir.
“Mostrar que o processo de produção de proteínas perde fidelidade com o envelhecimento fornece uma espécie de justificativa subjacente para por que todos esses outros processos começam a falhar com a idade,” disse Frydman. “E, claro, a chave para resolver um problema é entender por que ele deu errado. Caso contrário, você está apenas tateando no escuro.”
Novos Alvos Potenciais para Alzheimer e Declínio Cognitivo
Agora, os pesquisadores planejam investigar se a disfunção ribossômica contribui diretamente para doenças neurodegenerativas humanas e se terapias destinadas a melhorar a produção de proteínas poderiam ajudar a proteger o cérebro em envelhecimento.
Eles estão especialmente interessados em explorar se a melhoria da eficiência da tradução ou o aprimoramento do controle de qualidade dos ribossomos poderia restaurar um equilíbrio saudável das proteínas nas células cerebrais e potencialmente desacelerar o declínio cognitivo.
“Este trabalho oferece novas percepções sobre a biogênese, a função e a homeostase das proteínas, além de um novo potencial alvo para intervenções em doenças associadas ao envelhecimento,” afirmou Lee.
A equipe também está estudando como esses processos moleculares influenciam a longevidade e o envelhecimento cognitivo em múltiplas espécies.
Frydman, professora de biologia na Escola de Humanidades e Ciências e de genética na Escola de Medicina, é também membro do Stanford Bio-X, do Stanford Cancer Institute e do Wu Tsai Neurosciences Institute, além de ser uma bolsista da Sarafan ChEM-H. Frydman também é co-diretora do Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research em Stanford. Trabalhos adicionais sobre os mecanismos do envelhecimento neuronal humano e sua ligação com a Doença de Alzheimer no laboratório de Frydman são financiados pela Knight Initiative for Brain Resilience.
