Pesquisadores da UC Davis desenvolveram uma técnica movida a luz que transforma aminoácidos, os blocos de construção das proteínas, em compostos que atuam de forma similar aos psicodélicos no cérebro. Essas novas moléculas ativam os receptores de serotonina 5-HT2A, que estão associados ao crescimento das células cerebrais e são considerados alvos promissores para o tratamento de condições como depressão, PTSD e distúrbios relacionados ao uso de substâncias. No entanto, ao contrário dos psicodélicos tradicionais, os compostos não induziram comportamentos semelhantes a alucinações em testes com animais.
Os achados foram publicados na Journal of the American Chemical Society.
“A pergunta que estávamos tentando responder era: ‘Existe uma nova classe de medicamentos nesse campo que ainda não foi descoberta?'”, disse Joseph Beckett, coautor do estudo e estudante de doutorado sob a orientação do Professor Mark Mascal, do Departamento de Química da UC Davis, e afiliado ao Instituto de Psicodélicos e Neuroterapias (IPN) da UC Davis. “A resposta, no final, foi: ‘Sim.’
Esse trabalho pode levar a uma abordagem mais eficiente e ambientalmente amigável para descobrir medicamentos que almejam a serotonina, oferecendo alguns dos efeitos terapêuticos associados aos psicodélicos, mas sem alterar drasticamente a percepção.
“Na química medicinal, é muito comum tomar um scaffold existente e fazer modificações que apenas ajustam a farmacologia um pouco para um lado ou outro,” comentou Trey Brasher, também estudante de doutorado no laboratório de Mascal e afiliado ao IPN. “Mas especialmente no campo dos psicodélicos, scaffolds completamente novos são incrivelmente raros. E essa é a descoberta de um novo scaffold terapêutico.”
Criando Novas Moléculas Semelhantes a Psicodélicos com Luz UV
Para criar os compostos, os pesquisadores combinaram vários aminoácidos com triptamina, um metabolito naturalmente ocorrente derivado do aminoácido essencial triptofano. A equipe expôs as moléculas resultantes à luz ultravioleta, acendendo mudanças químicas que geraram novos compostos com possíveis aplicações médicas.
Usando modelagem computacional, os cientistas avaliaram a força da interação de 100 dos novos compostos com o receptor de serotonina 5-HT2A do cérebro.
Dessa seleção, cinco compostos foram escolhidos para testes laboratoriais mais detalhados. Seus níveis de atividade variaram de 61% a 93%. O que obteve o melhor resultado atuou como um agonista completo, significando que podia desencadear a resposta biológica máxima possível do sistema de receptores 5-HT2A.
Os pesquisadores nomearam este composto de D5.
Um Resultado Surpreendente em Experimentos com Camundongos
Como D5 ativou completamente o mesmo receptor alvo dos psicodélicos, os cientistas esperavam que ele provocasse respostas de torção na cabeça em camundongos, um indicador amplamente utilizado de efeitos semelhantes a alucinações.
Entretanto, isso não ocorreu.
Embora D5 tenha ativado fortemente o receptor, os camundongos não exibiram o comportamento esperado semelhante ao psicodélico.
“Estudos laboratoriais e computacionais mostraram que essas moléculas podem ativar parcial ou totalmente vias de sinalização de serotonina ligadas tanto à plasticidade cerebral quanto às alucinações, enquanto experimentos em camundongos demonstraram a supressão das respostas semelhantes a psicodélicos em vez de sua indução,” afirmaram Beckett e Brasher.
Por Que O Composto Não Causou Alucinações?
A equipe de pesquisa agora planeja investigar se outros receptores de serotonina podem estar reduzindo ou bloqueando os efeitos semelhantes a alucinações produzidos por D5.
“Determinamos que o scaffold em si possui uma variedade de atividades,” disse Brasher. “Mas agora se trata de elucidar essa atividade e entender por que D5 e moléculas similares não são alucinatórias quando são agonistas completos.”
Autores adicionais do artigo incluem Mark Mascal e Lena E. H. Svanholm, da UC Davis; Marc Bazin, Ryan Buzdygon e Steve Nguyen, da HepatoChem Inc.; John D. McCorvy, Allison A. Clark e Serena S. Schalk, do Medical College of Wisconsin; e Adam L. Halberstadt e Bruna Cuccurazza, da UC San Diego.
A pesquisa mencionada aqui foi financiada por subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde e da Source Research Foundation.
