Pesquisadores da Universidade de Utah identificaram uma enzima chamada PapB que pode remodelar peptídeos terapêuticos, uma classe de medicamentos similares a proteínas, ao unir as extremidades em anéis compactos. Esse processo, conhecido como macrociclagem, cria estruturas compactas que podem melhorar o desempenho desses medicamentos no organismo.
A descoberta pode ser especialmente útil para aprimorar medicamentos GLP-1, como o semaglutide, que é o princípio ativo do Ozempic e do Wegovy, amplamente utilizados no tratamento do diabetes e da obesidade. Ao converter esses medicamentos em formas anulares, os cientistas podem torná-los mais duráveis e eficazes.
A Importância dos Peptídeos Cíclicos para o Desempenho de Medicamentos
Peptídeos em forma de anel oferecem diversas vantagens em relação aos seus equivalentes em cadeia aberta. De acordo com Karsten Eastman, coautor e associado de pesquisa no Departamento de Química da universidade e CEO e cofundador da Sethera Therapeutics, essas estruturas são mais estáveis, permanecem ativas por mais tempo e conseguem interagir melhor com seus alvos biológicos.
“Os peptídeos podem ser extremamente difíceis de trabalhar porque possuem muitos pontos químicos reativos. Mas isso é o que os torna tão interessantes na biologia. Você pode obter o tipo de reação desejada no corpo, mas é complicado modificá-los de maneiras extremamente específicas”, disse Eastman, que obteve seu doutorado em 2023 no laboratório do professor de química da Utah, Vahe Bandarian. “O que mostramos no estudo é um método enzimático — usando uma minúscula máquina molecular para modificar ou hiper modificar peptídeos de maneiras extremamente controladas — possibilitando o que acreditamos que será a próxima geração de terapias peptídicas.”
Eastman e Bandarian cofundaram a Sethera no ano passado para levar suas descobertas a aplicações no mundo real, com o apoio de financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde. Seu trabalho foi recentemente reconhecido pelo Escritório de Licenciamento de Tecnologia da universidade, que os nomeou Fundadores do Ano de 2025 por desenvolver a Plataforma de Descoberta de Peptídeos Polimacro cíclicos (pMCP).
Uma Alternativa Mais Simples às Métodos Químicos Tradicionais
Fechar cadeias peptídicas em anéis tradicionalmente exigia técnicas químicas complexas e dispendiosas, especialmente quando tentadas nas etapas finais do desenvolvimento de medicamentos. PapB oferece uma abordagem mais limpa e eficiente. A enzima forma uma ligação precisa que une as extremidades de um peptídeo sem a necessidade de sequências “líder”, que normalmente são exigidas para que as enzimas reconheçam seus alvos.
No estudo, publicado na ACS Bio & Med Chem Au, a equipe utilizou PapB, uma enzima “radical SAM” (S-adenosil-L-metionina), para conectar as extremidades de peptídeos semelhantes ao GLP-1. A ligação forma uma ponte sulfúrico-carbono chamada tioéster. Experimentos laboratoriais confirmaram que PapB conseguiu criar essas estruturas em anel, mesmo quando os peptídeos incluíram blocos de construção não padrão comumente usados em medicamentos modernos para incretinas.
A Enzima Flexível Funciona com Moléculas de Medicamentos Complexas
“Ficamos surpresos com a flexibilidade da enzima”, disse Jake Pedigo, autor principal do artigo e estudante de pós-graduação no laboratório de Bandarian. “Ela não precisava da sequência líder habitual, e ainda funcionou mesmo quando trocamos aminoácidos incomuns. Essa combinação de precisão e adaptabilidade faz do PapB uma ferramenta prática para engenharia peptídica.”
Estudos anteriores do mesmo laboratório haviam apresentado essa estratégia de formação de anel, mas a pesquisa mais recente fornece uma prova clara de seu potencial prático. A equipe testou o PapB em três peptídeos diferentes semelhantes ao GLP-1, e em cada caso, a enzima convertia as moléculas lineares em versões em anel. Esses resultados indicam que o PapB pode atuar como uma ferramenta flexível e plug-and-play para modificar peptídeos mesmo nas fases tardias do desenvolvimento de medicamentos.
Prolongando a Vida Útil do Medicamento ao Evitar a Degradação
“O novo estudo conecta uma quantidade significativa de pesquisa de uma maneira nova, permitindo que um terapeuta já disponível no mercado tenha um tipo específico de modificação que ninguém conseguiu realizar, especialmente usando um método enzimático,” disse Eastman. Os pesquisadores também descobriram que essa abordagem poderia melhorar a estabilidade dos peptídeos, aumentando potencialmente a eficácia desses medicamentos.
Um grande desafio para medicamentos baseados em peptídeos é que o corpo os degrada rapidamente. As proteases, enzimas que reciclacem proteínas, podem cortar os peptídeos em aminoácidos individuais rapidamente, reduzindo sua eficácia.
“Você tem esses peptídeos que poderiam ter uma grande resposta biológica, mas se essa resposta biológica durar apenas minutos, então, de repente, você não tem um bom terapêutico,” afirmou Eastman. “Ao usar esse método enzimático para fechar as extremidades, estamos essencialmente ‘escondendo’ o peptídeo de algumas das proteases mais comuns no corpo — que são as que degradam peptídeos. Isso permitiria uma vida útil mais longa.”
Amplo Potencial para Medicamentos GLP-1 da Próxima Geração
Abordagens químicas tradicionais nem sempre são compatíveis com delicados medicamentos peptídicos, e muitas enzimas anteriormente consideradas úteis exigiam sequências adicionais para funcionarem. Ao demonstrar que o PapB atua sem essas exigências, os pesquisadores mostraram seu potencial para ser aplicado em uma ampla variedade de medicamentos peptídicos.
Essa flexibilidade pode abrir portas para novas terapias que sejam mais estáveis, mais direcionadas e mais fáceis de fabricar.
“Os esqueletos de GLP-1 das grandes farmacêuticas já são excelentes,” disse Eastman. “O que estamos acrescentando é um passo enzimático limpo, em estágios finais que pode fazer essas moléculas funcionarem ainda mais. Ao instalar um pequeno anel bem definido, conseguimos ajustar a duração do medicamento, sua estabilidade e até mesmo como ele sinaliza — tudo isso mantendo a compatibilidade com as estruturas complexas já em uso.”
