Pesquisadores descobriram que uma combinação de dois medicamentos existentes é muito mais eficaz quando utilizada em conjunto do que quando qualquer um deles é administrado isoladamente. Os achados indicam um caminho prático e potencialmente rápido para um tratamento há muito esperado para a fibrose hepática.
A fibrose hepática é uma condição comum, mas frequentemente ignorada, que afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo. Com o tempo, pode evoluir para cirrose ou câncer de fígado. Mesmo após décadas de esforços científicos, ainda não há medicamentos antifibróticos aprovados para uso clínico.
A doença se desenvolve quando danos repetidos ou de longa duração no fígado – causados por hepatite viral, consumo excessivo de álcool, distúrbios metabólicos, toxinas ou doenças autoimunes – desencadeiam uma resposta de cura excessiva. Um dos principais impulsores desse processo é a ativação das células estreladas hepáticas (HSCs). Em condições normais, essas células permanecem inativas. Quando ocorre uma lesão, elas se transformam em células produtoras de colágeno que acumulam tecido cicatricial no fígado.
Essa transformação prejudicial é controlada por vários sistemas de sinalização que se sobrepõem, incluindo TGF-β, PDGF e as vias Wnt/β-catenina. Como a fibrose envolve muitas rotas biológicas ao mesmo tempo, medicamentos que visam apenas uma via muitas vezes têm sucesso limitado. Essa complexidade gerou um crescente interesse em tratamentos combinados que podem bloquear múltiplos fatores da doença simultaneamente.
Um Novo Uso Para Dois Medicamentos Conhecidos
Um estudo publicado na Targetome no dia 15 de dezembro de 2025, pela equipe de Hong Wang e Haiping Hao, da Universidade Farmacêutica da China, relata que uma combinação em dose fixa de silibina e carvedilol pode suprimir fortemente a ativação das células estreladas hepáticas. Ao direcionar a sinalização Wnt4/β-catenina, a dupla de medicamentos conseguiu reverter a fibrose hepática em modelos experimentais, oferecendo uma estratégia promissora para uma doença que atualmente não possui terapias aprovadas.
Para entender melhor o potencial da silibina e suas limitações, os pesquisadores combinaram experimentos de laboratório, estudos em animais, triagens de fármacos baseadas em fenótipos e análises moleculares. Testes iniciais focaram em modelos de lesão celular hepática induzidos por ActD/TNFα, tBHP e TNFα. Esses experimentos mostraram que a silibina protegia efetivamente as células do fígado restaurando a viabilidade, reduzindo espécies reativas de oxigênio prejudiciais e diminuindo a atividade gênica inflamatória. Também demonstrou fortes efeitos antiapoptóticos, antioxidantes e anti-inflamatórios sem toxicidade detectável.
No entanto, quando os pesquisadores examinaram se a silibina poderia interromper diretamente a fibrose, os resultados foram menos impressionantes. Em células estreladas humanas LX-2 e ratos HSC-T6 estimuladas com TGFβ1, a silibina apenas reduziu ligeiramente marcadores-chave relacionados à fibrose, como COL1A1, COL1A2, ACTA2 e TGFB. Padrões semelhantes apareceram em camundongos com fibrose hepática causada por exposição ao tetracloreto de carbono. Embora a silibina tenha levado a melhorias modestas em enzimas hepáticas, acúmulo de colágeno e expressão gênica fibrogênica, seus benefícios pareceram vir principalmente da proteção das células do fígado, em vez de bloquear diretamente a ativação das células estreladas.
Encontrando o Medicamento Parceiro Adequado
Para superar essa limitação, a equipe de pesquisa examinou 397 medicamentos aprovados pelo FDA utilizando um sistema de relatório de luciferase COL1A1 para identificar compostos que pudessem aprimorar o efeito antifibrótico da silibina. O carvedilol emergiu como o parceiro sinérgico mais forte.
Quando usados em conjunto, a silibina e o carvedilol reduziram drasticamente a produção de colágeno e a ativação das células estreladas em culturas celulares humanas e ratinas, assim como em células estreladas hepáticas primárias. Em todos os casos, a combinação superou qualquer um dos medicamentos isoladamente.
Testes adicionais em animais mostraram que uma proporção fixa de 50:1 (silibina para carvedilol) produziu resultados mais consistentes e poderosos. Essa combinação otimizada reduziu significativamente a injúria hepática, a inflamação e a gravidade da fibrose em camundongos. Os efeitos aumentaram com a dose e foram mais fortes do que os observados com o ácido obeticólico.
Como a Dupla de Medicamentos Combate a Cicatrização Hepática
Estudos mecanísticos revelaram por que a combinação funciona tão bem. Juntas, a silibina e o carvedilol inibem a via de sinalização Wnt/β-catenina de maneira mais eficaz do que qualquer um dos medicamentos isoladamente. Isso inclui suprimir o ligante Wnt4 e reduzir a atividade subsequente de β-catenina. Essas descobertas fornecem uma explicação molecular clara para os fortes efeitos antifibróticos da combinação.
Um Caminho Rápido Para o Uso Clínico
O estudo destaca uma estratégia de tratamento realista baseada no reposicionamento de medicamentos e em uma terapia combinada cuidadosamente projetada. Tanto a silibina quanto o carvedilol já são amplamente utilizados na prática clínica, têm registros de segurança estabelecidos e são de baixo custo. Assim, seu uso combinado poderia avançar rapidamente para testes clínicos e ajudar a atender a uma grande necessidade médica não atendida.
Além da fibrose hepática, a pesquisa também demonstra como a triagem baseada em fenótipos pode revelar parcerias medicamentosas poderosas e inesperadas que podem estar escondidas à vista de todos.
Financiamento e Apoio
Este trabalho foi apoiado pelo Programa de Desenvolvimento da Pesquisa Básica de Estado de Major da China (2022YFA1303800 e 2021YFA1301300); pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82373946, 82073926, 82321005, 82530122 e 81930109); pelo Projeto de Ciência e Tecnologia de Major da Província de Jiangsu (BG2024045); pelo Projeto de Introdução de Especialistas do Exterior para Inovação em Disciplinas (G20582017001); pelo Projeto do Estado do Laboratório de Medicamentos Naturais, Universidade Farmacêutica da China (SKLNMZZ202402); e pelo Programa do Projeto da Base do Centro de Pesquisa em Ciências Básicas (Ciência Farmacêutica) da Universidade de Yantai (P202404).
