A síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma doença genética rara que faz com que crianças apresentem sinais de envelhecimento acelerado. Os afetados frequentemente desenvolvem rugas na pele precoces, perda de elasticidade da pele, redução da gordura corporal, queda de cabelo, arteriosclerose e resistência à insulina. Cientistas descobriram que cerca de 90% dos casos de HGPS resultam de uma proteína defeituosa conhecida como progerina.
A progerina possui um efeito “dominante-negativo” prejudicial sobre as células, interferindo no funcionamento celular normal. Esta proteína anômala aciona múltiplos problemas celulares, como deformações na membrana nuclear (MN), aumento de danos ao DNA, telômeros encurtados, interrupção do ciclo celular e diminuição da capacidade de divisão. Curiosamente, evidências crescentes sugerem que pequenas quantidades de progerina também estão presentes durante o envelhecimento natural e em doenças renais crônicas (DRC). Devido a isso, terapias que melhorem a remoção de progerina podem oferecer promessas para tratar HGPS, DRC e outras condições associadas ao envelhecimento.
Explorando Como as Células Lidam com a Progerina
Uma equipe de pesquisa liderada pelo Professor Chuanmao Zhang da Universidade de Peking e da Universidade de Ciência e Tecnologia de Kunming tem se concentrado há muito tempo na descoberta dos mecanismos biológicos por trás do envelhecimento e da progeria. Em um estudo recente publicado na Science China Life Sciences, o grupo identificou um processo chave em que os lisossomos — pequenos compartimentos celulares responsáveis pela degradação de resíduos — desempenham um papel central na limpeza da progerina.
O estudo revelou que defeitos nos lisossomos contribuem para o acúmulo de progerina em células com HGPS. Mais importante ainda, eles demonstraram que estimular a atividade dos lisossomos pode restaurar essa função celular de “limpeza”, ajudando a remover a progerina e a reduzir os sinais de envelhecimento celular. Essas descobertas destacam os lisossomos como um novo alvo importante para possíveis terapias em HGPS, DRC e outras doenças relacionadas à idade.
Como a Progerina se Acumula Dentro das Células
Utilizando uma combinação de imagem por imunofluorescência, observação em células vivas e análise bioquímica, os pesquisadores acompanharam o comportamento da progerina dentro das células. Eles observaram que a progerina, que inicialmente aparece próxima à membrana nuclear, pode se mover para o citoplasma da célula por meio de um processo chamado brotamento da membrana nuclear. Uma vez no citoplasma, a progerina deveria ser degradada por meio da via autófagia-lisossômica — um sistema de reciclagem crucial.
No entanto, nas células com HGPS, esse sistema não funciona de forma eficiente, permitindo que a progerina se acumule. Para investigar o motivo, a equipe realizou sequenciamento de RNA em células primárias de dois pacientes com HGPS. Os resultados mostraram uma redução significativa na atividade dos genes ligados à função lisossômica. Testes adicionais, incluindo RT-qPCR, imunofluorescência e ensaios bioquímicos, confirmaram que os lisossomos nessas células estavam de fato defeituosos.
Restaurando a Função Lisossômica para Combater o Envelhecimento Celular
Em seguida, os pesquisadores testaram se reparar os defeitos lisossômicos poderia aprimorar a limpeza da progerina e retardar o envelhecimento celular. Eles ativaram a biogênese lisossômica — o processo pelo qual novos lisossomos são formados — através de dois métodos: estimulando a proteína quinase C (PKC) ou inibindo o complexo 1 da via do alvo da rapamicina em mamíferos (mTORC1).
Ambas as abordagens melhoraram com sucesso a função dos lisossomos, aumentaram a remoção da progerina e diminuíram os sinais de envelhecimento celular, como danos ao DNA, interrupção do crescimento e perda de vitalidade celular. Esses achados sugerem que reativar a própria maquinaria de limpeza da célula poderia ajudar a reverter alguns dos efeitos prejudiciais do acúmulo de progerina.
Caminho para Terapias Anti-envelhecimento Focadas nos Lisossomos
Esta pesquisa estabelece claramente os lisossomos como peças chave na remoção da progerina e na manutenção da saúde celular. Ela também indica que a ativação dos lisossomos pode ser uma estratégia potencial para combater o envelhecimento precoce e natural. Ao direcionar os sistemas de reciclagem internos do corpo, os cientistas podem eventualmente encontrar novas maneiras de tratar a HGPS e uma ampla gama de doenças relacionadas à idade.
