Um medicamento experimental desenvolvido na Universidade Northwestern mostrou-se promissor como uma intervenção precoce para a doença de Alzheimer.
Em um novo estudo, cientistas da Northwestern identificaram uma subespécie altamente tóxica de oligômeros de beta-amiloide, – aglomerados tóxicos de peptídeos – que parecem impulsionar várias das primeiras alterações no cérebro, incluindo disfunção neuronal, inflamação e ativação de células imunes.
O fármaco experimental, um composto de pequena molécula denominado NU-9, reduziu essa subclasse tóxica dos oligômeros de beta-amiloide e diminuiu drasticamente os danos que causa em um modelo animal de doença de Alzheimer. Ao abordar essas mudanças no início da doença, os pesquisadores esperam que o NU-9 possa prevenir ou atrasar significativamente o conjunto de eventos tóxicos que, em última análise, destrói os neurônios.
As descobertas sugerem uma nova estratégia para abordar a doença em seus estágios iniciais – antes que a perda cognitiva e outros sintomas debilitantes se instalem.
O estudo será publicado em 18 de dezembro na revista Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.
“A doença de Alzheimer começa décadas antes do aparecimento de seus sintomas, com eventos iniciais como a acumulação de oligômeros tóxicos de beta-amiloide dentro de neurônios e ativações das células gliais muito antes da perda de memória se tornar aparente,” disse Daniel Kranz, primeiro autor do estudo. “Quando os sintomas emergem, a patologia subjacente já está avançada. Essa é provavelmente uma das razões pelas quais muitos ensaios clínicos falharam. Eles começam muito tarde. No nosso estudo, administramos NU-9 antes do aparecimento dos sintomas, modelando essa janela precoce e assintomática.”
Kranz é um recente doutor em filosofia pela Interdisciplinary Biological Sciences (IBiS) da Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern, onde é orientado pelo autor correspondente William Klein. Klein é um professor de neurobiologia na Weinberg e cofundador da Acumen Pharmaceuticals, que desenvolveu um anticorpo monoclonal terapêutico atualmente em ensaios clínicos que visa a subclasse de oligômeros de beta-amiloide identificada no estudo. Richard Silverman, um coautor chave da pesquisa, inventou o NU-9. Silverman, que anteriormente desenvolveu o pregabalin (Lyrica) para tratar fibromialgia, dor neuropática e epilepsia, é o Professor Patrick G. Ryan/Aon do Departamento de Química da Weinberg e fundador da Akava Therapeutics, uma startup que está comercializando o NU-9 (agora chamado AKV9).
A promessa do NU-9
Concebido há cerca de 15 anos, o NU-9 surgiu como parte do esforço de anos de Silverman para descobrir um composto de pequena molécula que pudesse prevenir o acúmulo de agregados de proteínas tóxicas em doenças neurodegenerativas. Em 2021, o NU-9 demonstrou eficácia em modelos animais de esclerose lateral amiotrófica (ELA), eliminando proteínas tóxicas SOD1 e TDP-43 e restaurando a saúde dos neurônios motores superiores. Em 2024, recebeu autorização da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para iniciar ensaios clínicos em humanos para ELA.
No início deste ano, Silverman, Klein e Kranz mostraram que o NU-9 também poderia tratar efetivamente a doença de Alzheimer. No estudo anterior, o NU-9 demonstrou a capacidade de eliminar oligômeros tóxicos de beta-amiloide em células cerebrais cultivadas em laboratório da região do hipocampo, uma área crucial para a aprendizagem e memória.
“Em ambas as doenças, ELA e Alzheimer, as células sofrem com o acúmulo de proteínas tóxicas,” disse Klein. “As células possuem um mecanismo para eliminar essas proteínas, mas ele se deteriora em doenças degenerativas como a ELA e Alzheimer. O NU-9 está resgatando o caminho que salva a célula.”
Intervenção precoce
Para investigar mais a fundo o potencial do medicamento no tratamento da doença de Alzheimer, a equipe queria avaliar sua eficácia em interromper os primeiros danos. No novo estudo, os pesquisadores administraram NU-9 a um modelo animal de Alzheimer pré-sintomático. Os camundongos receberam uma dose oral diária durante 60 dias.
Os resultados foram impressionantes. O NU-9 reduziu significativamente a astrogliose reativa precoce, uma reação inflamatória que geralmente começa muito antes dos sintomas aparecerem. O número de oligômeros tóxicos de beta-amiloide ligados a astrócitos (células cerebrais em forma de estrela que protegem os neurônios e controlam a inflamação) também diminuiu drasticamente. Além disso, uma forma anormal da proteína TDP-43 – um sinalizador de doenças neurodegenerativas associado a déficits cognitivos – diminuiu acentuadamente.
“Esses resultados são impressionantes,” afirmou Klein. “O NU-9 teve um efeito excepcional sobre a astrogliose reativa, que é a essência da neuroinflamação e está ligada ao estágio inicial da doença.”
As melhorias se espalharam por várias regiões do cérebro, indicando que o NU-9 possui um efeito anti-inflamatório cerebral abrangente.
Um culpado oculto
Durante a investigação dos efeitos do NU-9 no modelo animal pré-sintomático, a equipe de pesquisa descobriu um culpado inesperado. Durante décadas, os cientistas consideraram os oligômeros de beta-amiloide mais tóxicos do que os maiores fibrilos de beta-amiloide que formam placas, que aparecem mais tarde na doença de Alzheimer. Mas nem todos os oligômeros de beta-amiloide são iguais. Os cientistas da Northwestern descobriram uma subclasse particularmente problemática.
“Identificamos um subtipo distinto de oligômero de beta-amiloide que aparece dentro de neurônios e nas astrogliais reativas nas fases iniciais da doença,” disse Kranz. “Ele pode atuar como um instigador da patologia inicial de Alzheimer.”
Denominado ACU193+ porque é detectado pelo anticorpo ACU193, o subtipo aparece cedo dentro de neurônios estressados, conforme descobriram os cientistas. Em seguida, esses oligômeros parecem migrar para as superfícies dos astrócitos vizinhos. Quando os oligômeros ACU193+ se ligam aos astrócitos, eles podem desencadear uma cascata de inflamação que se espalha pelo cérebro, muito antes do aparecimento da perda de memória.
Uma potencial profilaxia
O NU-9 visou e reduziu drasticamente esse subtipo, sugerindo que o medicamento pode ser especialmente valioso nas fases mais iniciais do Alzheimer, quando a intervenção é mais eficaz. Ao reduzir esse subtipo, o NU-9 potencialmente poderia evitar a ativação dos astrócitos.
Embora sirvam como os primeiros respondentes do cérebro, os astrócitos tornam-se destrutivos quando pressionados em um estado reativo. Esse comportamento destrutivo danifica as sinapses, libera moléculas inflamatórias e acelera a neurodegeneração. Impedir esse processo pode ser uma das maneiras mais eficazes de retardar a progressão da doença de Alzheimer.
Kranz e Silverman compararam a estratégia a abordagens de intervenção precoce usadas para prevenir câncer e doenças cardíacas.
“A maioria das pessoas está acostumada a monitorar seus níveis de colesterol,” disse Silverman. “Se você tem colesterol alto, isso não significa que você terá um ataque cardíaco em breve. Mas é hora de tomar medicamentos para reduzir seus níveis de colesterol e prevenir esse ataque cardíaco no futuro. O NU-9 poderia desempenhar um papel semelhante. Se alguém tiver um biomarcador que sinalize a doença de Alzheimer, então ele poderá começar a tomar NU-9 antes dos sintomas aparecerem.”
“Existem alguns testes diagnósticos de sangue precoces para a doença de Alzheimer em desenvolvimento,” acrescentou Klein. “A promessa de melhores diagnósticos precoces – combinada com um medicamento que pode impedir a doença – é o objetivo.”
Atualmente, a equipe está testando o NU-9 em modelos adicionais de doença de Alzheimer, incluindo um modelo animal de doença de início tardio que reflete melhor o envelhecimento humano típico. Os pesquisadores também planejam acompanhar os animais por um período prolongado para determinar se os sintomas desenvolvem-se em animais tratados e pretendem examinar como a intervenção precoce com NU-9 afeta a memória e a saúde dos neurônios ao longo do tempo.
O estudo, “Identificação de um subtipo de oligômeros de beta-amiloide associado à glia e o resgate da astrogliose reativa pelo inibidor NU-9,” foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde (concessão AG061708).
