Uma nova terapia com anticorpos desenvolvida na Stanford Medicine demonstrou que pode preparar pacientes para transplantes de células-tronco sem a necessidade de quimioterapia ou radiação tóxica, segundo os resultados de um ensaio clínico de fase 1.
O estudo foi focado em pacientes com anemia de Fanconi, uma rara desordem genética que torna os transplantes tradicionais de células-tronco extremamente perigosos. Os pesquisadores acreditam que o mesmo método poderia ser aplicado a pessoas com outras doenças herdadas que requerem transplantes.
“Conseguimos tratar esses pacientes extremamente frágeis com um novo regime inovador que nos permitiu reduzir a toxicidade do protocolo de transplante de células-tronco,” disse Agnieszka Czechowicz, MD, PhD, professora assistente de pediatria e co-autora sênior do estudo. “Especificamente, pudemos eliminar a necessidade de radiação e da quimioterapia genotóxica chamada busulfano, com resultados excepcionais.”
O ensaio, publicado na Nature Medicine, utilizou um anticorpo em combinação com outros medicamentos para possibilitar transplantes bem-sucedidos em três crianças com anemia de Fanconi. Todos os três pacientes foram acompanhados por dois anos e estão indo bem.
“Se não receberem um transplante a tempo, os pacientes com anemia de Fanconi eventualmente não produzirão sangue, o que leva a morte por hemorragias ou infecções,” explicou Rajni Agarwal, MD, professora de transplante de células-tronco pediátricas e co-primeira autora. “A razão pela qual estou tão animada com este ensaio é que é uma abordagem nova para ajudar esses pacientes, que são muito vulneráveis.”
Anticorpo Substitui Radiação e Quimioterapia
Antes de um transplante de células-tronco (no qual a medula óssea não saudável é substituída pela de um doador saudável), os médicos precisam eliminar as próprias células-tronco formadoras de sangue do paciente. Normalmente, isso envolve radiação ou quimioterapia. No entanto, neste estudo, os pacientes receberam anticorpos que atacam o CD117, uma proteína presente nas células-tronco formadoras de sangue.
O anticorpo, conhecido como briquilimabe, removeu essas células com segurança, sem os efeitos colaterais prejudiciais dos tratamentos de condicionamento tradicionais.
Este novo sucesso é fruto de décadas de pesquisa da Stanford Medicine visando tornar os transplantes de células-tronco mais seguros e amplamente disponíveis.
Czechowicz começou a estudar células-tronco formadoras de sangue em 2004, enquanto era estudante de graduação trabalhando com Irving Weissman, MD, então diretor do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa de Stanford. Seus primeiros estudos mostraram que bloquear o CD117 com anticorpos poderia eliminar células-tronco em camundongos sem usar radiação ou quimioterapia. Trabalhando com outros cientistas de Stanford, identificaram posteriormente uma versão adequada para uso clínico humano, levando a este ensaio recente.
Resolvendo o Problema do Encontro de Doadores
O ensaio clínico também abordou outro grande obstáculo nos transplantes de células-tronco: a escassez de doadores totalmente compatíveis. No passado, até 40% dos pacientes não podiam receber transplantes porque não era encontrado um doador compatível.
Para tornar o procedimento mais flexível, os pesquisadores modificaram a medula óssea do doador antes do transplante. Eles a enriqueceram com células CD34+ (as células-tronco formadoras de sangue do doador) enquanto removiam células imunes chamadas células T alpha/beta, que podem causar uma complicação perigosa conhecida como doença do enxerto contra hospedeiro. Esse método, pioneiro de Alice Bertaina, MD, PhD, permite transplantes seguros de doadores parcialmente compatíveis, incluindo pais.
“Estamos expandindo os doadores para o transplante de células-tronco de uma maneira significativa, para que todos os pacientes que precisem de um transplante possam obtê-lo,” afirmou Agarwal.
A Recuperação de Uma Criança: A História de Ryder
O primeiro paciente a receber o tratamento foi Ryder Baker, um garoto de 11 anos de Seguin, Texas. Ele passou pelo transplante no Lucile Packard Children’s Hospital Stanford no início de 2022.
Hoje, Ryder está prosperando. “Ele estava tão cansado e não tinha energia. Agora é completamente diferente,” disse sua mãe, Andrea Reiley. Ela acrescentou que a anemia de Fanconi de seu filho “não o limita mais como antes.”
Agora cheio de energia, Ryder recentemente terminou a quinta série, praticou esportes e até recebeu um prêmio de “Jogador em Ascensão” da equipe de futebol da escola.
Esperança para Mais Pacientes
Os pesquisadores esperam que Ryder seja o primeiro de muitos crianças a se beneficiar. “Transplantes de medula óssea ou células-tronco são mais comumente usados em cânceres sanguíneos, nos quais a medula óssea está cheia de células malignas e os pacientes não têm outras opções,” disse Czechowicz. “Mas, à medida que tornamos esses transplantes melhores e mais seguros, podemos expandi-los para mais pacientes, incluindo aqueles com muitas doenças diferentes.”
Compreendendo a Anemia de Fanconi
A anemia de Fanconi afeta a capacidade do corpo de reparar danos no DNA, interrompendo a produção de células sanguíneas vitais, como glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. Crianças com essa condição frequentemente experimentam fadiga, crescimento deficiente, infecções frequentes e hematomas ou sangramentos excessivos.
Aos 12 anos, cerca de 80% desenvolvem falência progressiva da medula óssea, que pode ser fatal se não tratada. O nó se dá porque, embora os transplantes de células-tronco possam prevenir esse colapso, a quimioterapia ou radiação preparatória usual podem causar complicações graves ou até câncer.
“Atualmente, quase todos esses pacientes desenvolvem cânceres secundários até os 40 anos,” disse Czechowicz. A equipe espera que sua nova abordagem baseada em anticorpos reduza drasticamente esse risco.
Resultados Promissores em Pacientes Iniciais
Todos os três participantes do ensaio tinham menos de 10 anos e apresentavam diferentes variantes genéticas da anemia de Fanconi. Cada um recebeu uma dose intravenosa do anticorpo 12 dias antes do transplante, seguido por medicação imunossupressora padrão, mas sem busulfano ou radiação.
As células-tronco doadas vieram de um dos pais e foram cuidadosamente processadas para remover células imunes nocivas. Dentro de duas semanas, as novas células-tronco se estabeleceram na medula óssea dos pacientes. Nenhum deles experimentou rejeição do enxerto, e um mês após o transplante, as células do doador quase substituíram completamente suas próprias.
A equipe de pesquisa inicialmente visava apenas 1% de presença de células do doador. Dois anos depois, todas as três crianças alcançaram quase 100% de quimerismo celular do doador.
“Ficamos surpresos com o quão bem funcionou,” disse Czechowicz. “Estávamos otimistas de que chegaríamos aqui, mas você nunca sabe quando está tentando um novo regime.”
A Vida Após o Transplante
Mesmo com o protocolo mais seguro, os transplantes continuam a ser exigentes. Ryder passou mais de um mês no hospital e enfrentou fadiga temporária, náuseas e perda de cabelo.
“Foi de partir o coração vê-lo passar por tudo isso – eu preferiria passar por isso do que meu filho,” disse Reiley. “Senti a dor por ele, e agora ele não precisa mais passar por isso.”
Desde a recuperação, Ryder cresceu, engordou e já não fica doente constantemente. “Antes, ele sofria muito quando ficava doente, e agora não preciso me preocupar com isso,” disse Reiley.
Ela também diz ao filho que sua experiência como um dos primeiros pacientes ajudará outras pessoas. “Acho que ele se orgulha disso também,” acrescentou.
Próximos Passos para a Pesquisa da Stanford
Após mais de 30 anos usando métodos tradicionais, Agarwal disse estar empolgada por oferecer a famílias essa nova opção menos tóxica. “Quando aconselho famílias, os olhos delas começam a brilhar ao pensarem, ‘Ok, podemos evitar a toxicidade da radiação e da quimioterapia’,” comentou.
A equipe de Stanford agora está liderando um ensaio clínico de fase 2 com mais crianças com anemia de Fanconi. Eles também planejam explorar se a abordagem com anticorpos pode ajudar pacientes com outras raras doenças da medula óssea, como a anemia de Diamond-Blackfan.
Enquanto a maioria dos pacientes com câncer ainda precisará de alguma quimioterapia ou radiação para eliminar células cancerosas, os pesquisadores também estão estudando se o anticorpo pode beneficiar pacientes idosos com câncer que não toleram o condicionamento tradicional.
“Essa população geralmente está em desvantagem,” disse Agarwal. “Pode nos fornecer uma maneira de tratá-los com menos intensidade, tornando possível que eles façam um transplante.”
A equipe também está desenvolvendo tratamentos com anticorpos de nova geração para refinar e melhorar ainda mais os resultados para a anemia de Fanconi e doenças similares.
Colaboração e Apoio
Além de Czechowicz, Agarwal e Bertaina, o co-autores sêniores Matthew Porteus, MD, PhD, e pesquisadores da Universidade da Califórnia, São Francisco; Kaiser Permanente Bernard J. Tyson School of Medicine; St. Jude Children’s Research Hospital; Memorial Sloan Kettering Cancer Center; e Jasper Therapeutics Inc. contribuíram para o estudo.
A pesquisa foi financiada por doadores anônimos, pelo Instituto da Califórnia de Medicina Regenerativa e pela Fanconi Cancer Foundation. A Jasper Therapeutics forneceu o anticorpo briquilimabe, e o programa de ensaios clínicos da Stanford apoiou a implementação do estudo.
