Os nanobodies, que são proteínas extremamente pequenas encontradas em espécies de camelídeos como camelos, lhamas e alpacas, podem oferecer uma nova e poderosa abordagem para o tratamento de distúrbios cerebrais, como esquizofrenia e doença de Alzheimer. Um novo estudo publicado em 5 de novembro na revista Trends in Pharmacological Sciences da Cell Press detalha como seu tamanho reduzido permite que esses nanobodies alcancem e tratem as células cerebrais de forma mais eficaz em modelos de camundongos, ao mesmo tempo que geram menos efeitos colaterais. Os pesquisadores também descrevem o que precisa ser feito antes que esses tratamentos possam ser testados com segurança em humanos.
“Os nanobodies de camelídeos abrem uma nova era de terapias biológicas para distúrbios cerebrais e revolucionam nossa visão sobre terapêuticas”, afirma Philippe Rondard, co-autor correspondente do Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) em Montpellier, França. “Acreditamos que eles podem formar uma nova classe de medicamentos entre os anticorpos convencionais e as pequenas moléculas.”
A Descoberta dos Nanobodies
Os nanobodies foram identificados pela primeira vez no início da década de 1990 por cientistas belgas que investigavam os sistemas imunológicos dos camelídeos. Eles descobriram que, além dos anticorpos padrão compostos por duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, os camelídeos também produzem uma versão mais simples feita apenas de cadeias pesadas. O pequeno e ativo fragmento desses anticorpos — agora conhecido como nanobodies — tem cerca de um décimo do tamanho dos anticorpos típicos. Essas moléculas únicas não foram observadas em outros mamíferos, embora existam em alguns peixes cartilaginosos.
Os medicamentos baseados em anticorpos são amplamente utilizados para tratar condições como câncer e doenças autoimunes, mas têm mostrado sucesso limitado no enfrentamento de distúrbios cerebrais. Mesmo algumas terapias com anticorpos que oferecem benefícios, como certos tratamentos para Alzheimer, estão frequentemente vinculadas a efeitos colaterais indesejados.
Segundo os pesquisadores, a estrutura compacta dos nanobodies oferece uma vantagem distinta. Seu tamanho reduzido permite que atravessem a barreira hematoencefálica e atuem em alvos de forma mais eficiente, o que pode levar a resultados aprimorados com menos reações adversas. Em estudos anteriores, os nanobodies demonstraram restaurar comportamentos normais em modelos de camundongos com esquizofrenia e outros distúrbios neurológicos.
Funcionamento dos Nanobodies no Cérebro
“Essas são pequenas proteínas altamente solúveis que podem entrar no cérebro de forma passiva”, explica Pierre-André Lafon, também co-autor correspondente do CNRS. “Em contrapartida, os medicamentos de pequenas moléculas projetados para cruzar a barreira hematoencefálica são de natureza hidrofóbica, o que limita sua biodisponibilidade, aumenta o risco de ligação fora do alvo e está associado a efeitos colaterais.”
Além de suas propriedades biológicas únicas, os nanobodies são mais simples de produzir e purificar do que os anticorpos tradicionais. Eles também podem ser precisos e ajustados para direcionar moléculas específicas no cérebro.
Antes que medicamentos baseados em nanobodies possam ser testados em ensaios clínicos humanos, várias etapas fundamentais precisam ser concluídas. A equipe de pesquisa observa que estudos de toxicologia e avaliações de segurança a longo prazo são essenciais. Eles também precisam compreender os efeitos da administração crônica e determinar quanto tempo os nanobodies permanecem ativos no cérebro (uma etapa crucial para desenvolver estratégias de dosagem precisas).
“Quanto aos nanobodies em si, também é necessário avaliar sua estabilidade, confirmar seu correto dobramento e garantir a ausência de agregação”, diz Rondard. “Será necessário obter nanobodies de classe clínica e formulações estáveis que mantenham a atividade durante o armazenamento e transporte a longo prazo.”
Avançando para Aplicações Clínicas
“Nosso laboratório já começou a estudar esses diferentes parâmetros para alguns nanobodies que penetram no cérebro e recentemente mostrou que as condições de tratamento são compatíveis com tratamento crônico”, acrescenta Lafon.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Universidade de Montpellier, Agência Nacional de Pesquisa da França (ANR-20-CE18-0011; ANR-22-CE18-0003; ANR-25-CE18-0434), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM EQU202303016470 e FRM PMT202407019488), LabEX MAbImprove (ANR-10-LABX-5301), Proof-of-concept Région Occitanie e pela Agência de Transferência de Tecnologia SaTT AxLR Occitanie.
