Um novo estudo publicado na Nature Communications revelou que mais de 200 enzimas metabólicas estão diretamente ligadas ao DNA humano. Muitas dessas enzimas são tradicionalmente conhecidas por sua função de produção de energia nas mitocôndrias, no entanto, os pesquisadores as encontraram situadas no cromatina dentro do núcleo celular.
A pesquisa demonstra que diferentes tipos celulares, tecidos e tipos de câncer apresentam arranjos distintivos de enzimas metabólicas no núcleo. Essas enzimas interagem com o DNA de formas que os pesquisadores descrevem como uma “assinatura metabólica nuclear”, representando a primeira evidência de que as células humanas podem ter assinaturas nucleares únicas.
Os cientistas ainda precisam investigar o papel exato que essas enzimas desempenham no núcleo. Elas podem estar impulsionando reações químicas, influenciando a ativação ou desativação de genes, ou contribuindo para o suporte estrutural. Mesmo assim, as descobertas já oferecem novas perspectivas sobre como os tumores se desenvolvem, se adaptam e, em alguns casos, resistem às terapias.
“Muitas dessas enzimas sintetizam blocos de construção essenciais para a vida, e sua localização no núcleo está associada à reparação do DNA. Sua presença no núcleo pode, portanto, moldar diretamente como as células cancerígenas respondem ao estresse genotóxico, um traço característico de muitos tratamentos quimioterápicos. É um mundo totalmente novo a ser explorado,” diz Dr. Sara Sdelci, autora responsável pelo estudo e pesquisadora do Centro de Regulamentação Genômica.
Análise de Proteínas Ligadas à Cromatina
Para identificar essas enzimas, a equipe de pesquisa utilizou uma técnica que isola proteínas fisicamente ligadas à cromatina, o empacotamento natural do DNA nas células humanas. Com essa abordagem, eles investigaram 44 linhagens de células cancerígenas e 10 tipos celulares saudáveis coletados de dez tecidos diferentes.
Tradicionalmente, o metabolismo e a regulação do genoma foram vistos como sistemas biológicos amplamente separados. O núcleo abriga o genoma, enquanto as enzimas metabólicas normalmente produzem energia nas mitocôndrias e no citoplasma.
Devido a essa suposição, a magnitude da descoberta surpreendeu os pesquisadores. Eles descobriram que as enzimas metabólicas parecem desempenhar papéis ativos na biologia nuclear. Cerca de 7% de todas as proteínas ligadas à cromatina eram, na verdade, enzimas metabólicas. Essa observação sugere que o núcleo pode operar sua própria pequena rede metabólica, que os pesquisadores chamaram de “mini metabolismo”.
Vias Energéticas Inesperadas Dentro do Núcleo
Algumas das enzimas detectadas foram particularmente surpreendentes. A equipe identificou proteínas envolvidas na fosforilação oxidativa, o processo celular responsável pela geração da maior parte da energia da célula, como ocupantes regulares do núcleo.
O padrão dessas enzimas também variava conforme o tipo de câncer. Enzimas de fosforilação oxidativa foram comumente observadas em células de câncer de mama, mas estavam quase ausentes em células de câncer de pulmão. Ao examinar amostras de tumores coletadas diretamente de pacientes, os cientistas observaram a mesma tendência, confirmando que o metabolismo nuclear varia de acordo com o tipo de tecido e a doença.
“Temos tratado o metabolismo e a regulação do genoma como dois universos separados, mas nosso trabalho sugere que eles estão se comunicando, e as células cancerígenas podem estar explorando essas conversas para sobreviver,” afirma Dr. Savvas Kourtis, primeiro autor do estudo.
Movimento de Enzimas em Direção ao DNA Danificado
A equipe de pesquisa também realizou experimentos para entender quais funções essas enzimas nucleares realmente desempenham. Eles se concentraram em um grupo de enzimas responsáveis pela produção de moléculas necessárias para a síntese e reparação do DNA.
Os experimentos mostraram que essas enzimas se acumulam perto da cromatina quando ocorre dano ao DNA. Ao se concentrar nessas regiões, elas parecem ajudar na reparação do genoma.
A equipe também descobriu que a função de uma enzima pode depender de sua localização dentro da célula. Uma enzima, chamada IMPDH2, se comportou de maneira diferente dependendo de onde estava localizada. Quando os pesquisadores forçaram sua permanência dentro do núcleo, ela ajudou a manter a estabilidade do genoma. Quando a mesma enzima foi restringida ao citoplasma, influenciou caminhos celulares completamente distintos.
Implicações para o Tratamento de Câncer
Essas descobertas levantam questões importantes sobre como os tratamentos contra o câncer funcionam. Algumas terapias visam processos metabólicos nas células cancerígenas, enquanto outras se concentram em interromper os sistemas de reparo do DNA. Se esses dois processos biológicos estiverem mais interligados do que se pensava anteriormente, isso pode alterar a forma como os cientistas abordam o tratamento do câncer.
“Isso pode ajudar a explicar por que tumores de diferentes origens, mesmo portando as mesmas mutações, muitas vezes respondem de maneira muito diferente à quimioterapia, radioterapia ou inibidores direcionados,” diz Dr. Sdelci.
Mapeamento do Metabolismo Nuclear
De acordo com os pesquisadores, este estudo fornece a primeira evidência em larga escala de que enzimas metabólicas estão amplamente presentes dentro do núcleo. Com o tempo, mapear onde essas enzimas estão localizadas e entender suas funções pode ajudar a identificar biomarcadores para diagnosticar câncer ou revelar novas fraquezas que medicamentos anticâncer poderiam atacar.
Entretanto, os pesquisadores enfatizam que ainda há muito a ser feito. Os cientistas precisam descobrir se todas as enzimas observadas no núcleo estão ativas e qual o papel específico que cada uma desempenha.
“Cada enzima pode ter sua própria função nuclear única, então isso deve ser abordado uma a uma,” diz Dr. Kourtis.
Como Enzimas de Grande Tamanho Entram no Núcleo
Outra questão sem resposta envolve como essas enzimas chegam ao núcleo em primeiro lugar. O núcleo é separado do citoplasma por uma barreira que normalmente limita quais moléculas podem passar pelos poros nucleares.
Muitas das enzimas descobertas no DNA são significativamente maiores do que o tamanho que se acredita que esses poros permitam. Apesar disso, as proteínas volumosas ainda conseguem entrar no núcleo.
Essa observação intrigante sugere que as células podem utilizar um mecanismo ainda não identificado para mover grandes enzimas para dentro do núcleo. Compreender como esse processo funciona pode eventualmente revelar alvos terapêuticos precisos para controlar a atividade metabólica nuclear em células afetadas.
