Pesquisadores da Universidade Duke demonstraram que bloquear uma enzima envolvida na regulação do ferro não apenas elimina células de câncer de mieloma múltiplo, mas também aumenta a eficácia das terapias atuais contra a doença.
A pesquisa foi publicada no dia 12 de setembro na revista Blood.
O mieloma múltiplo (MM) é um câncer incurável das células plasmáticas, um tipo de glóbulo branco que normalmente produz anticorpos para combater infecções. As células de MM se acumulam na medula óssea, ocupando o espaço das células saudáveis responsáveis pela formação do sangue, e produzem grandes quantidades de anticorpos anômalos. Esse acúmulo pode enfraquecer o sistema imunológico, danificar os rins e outros órgãos, além de causar doenças ósseas dolorosas. O MM representa quase 10% de todos os diagnósticos de câncer hematológico e, embora existam tratamentos direcionados para gerenciar a doença, os casos de recaída de sintomas e mieloma múltiplo resistente a medicamentos estão aumentando.
Embora não se saiba ao certo o que causa o mieloma múltiplo, os pesquisadores observaram que o MM está frequentemente associado à supressão da ferroptose, um processo natural de morte celular relacionado ao acúmulo excessivo de ferro. A ferroptose causa danos oxidativos aos lipídios da membrana celular, desencadeando a fragmentação da célula. Entretanto, quando esse processo é suprimido, a morte celular não ocorre.
“Células cancerígenas vivem como se não houvesse amanhã”, afirmou Mikhail Nikiforov, professor de patologia e engenharia biomédica na Duke. “Elas acumulam ferro em níveis que normalmente seriam tóxicos e destruiriam as células, mas não foi isso que observamos. Em vez disso, essas células cancerígenas se adaptaram para resistir ao tipo de morte celular provocado pelo excesso de ferro, e os mecanismos por trás dessa supressão eram em grande parte desconhecidos.”
No entanto, Nikiforov e uma equipe de colaboradores da Duke finalmente responderam a essa questão antiga ao identificar a quinase STK17B como uma enzima-chave responsável por suprimir a ferroptose nas células de MM. Geralmente envolvida na morte celular e ativação de células T, os pesquisadores observaram que a STK17B também era crucial para manter o equilíbrio de ferro na célula, regulando proteínas pro- e anti-ferroptóticas.
“Níveis elevados de STK17B estão associados a uma má sobrevivência geral em pacientes com MM”, disse Nikiforov. “A expressão de STK17B também é especialmente pronunciada em casos recidivantes da doença, sublinhando seu papel na resistência à terapia.”
Usando um composto desenvolvido por Timothy Willson, professor distinguido em descoberta de medicamentos na UNC Eshelman School of Pharmacy, a equipe conseguiu inibir o controle da STK17B sobre o acúmulo de ferro na célula, reativando a ferroptose. Eles também observaram que a inibição da STK17B tornava as células cancerígenas mais sensíveis às terapias convencionais para MM.
Como prova de conceito, a equipe de Nikiforov administrou uma versão oral do inibidor em modelos de mouse com MM. Eles observaram que o composto não apenas induziu a ferroptose ao aumentar a captação de ferro pelas células cancerígenas, mas também reduziu significativamente o crescimento tumoral nos modelos de mouse.
“Esses achados estabelecem que a STK17B é uma salvaguarda crítica que protege as células de MM das consequências tóxicas de sua independência em ferro”, disse Nikiforov. “Inibir essa quinase traz muita promessa como estratégia terapêutica.”
Além dos planos para explorar como melhorar a formulação, a equipe também registrou um pedido de patente provisória com base em suas descobertas, com o objetivo de, eventualmente, comercializar a terapia. Eles também esperam estudar como a fórmula poderia ser usada para regular a resistência a medicamentos em outros tipos de câncer.
“Muitas outras células cancerígenas também são resistentes à ferroptose”, declarou Nikiforov. “Estamos curiosos para ver como esse inibidor poderia aprimorar as terapias para outros tumores além do mieloma múltiplo.”
Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelos Instituto Nacional do Câncer, com as bolsas NCI R01CA264984 (M.A.N), NCI R21CA267275 e 17R21CA280499 (Y. K.), NHLBI R01HL168492 (E.A.L.), NCI P30CA014236 (Instituto de Câncer da Duke), e apoio da Fundação Paula e Rodger Riney (L.H.B.). O Structural Genomics Consortium (SGC) é uma instituição de caridade registrada (n°: 1097737) que recebe fundos da Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Genentech, Genome Canada, através do Ontario Genomics Institute [OGI-196], EU/EFPIA/OICR/McGill/KTH/Diamond Innovative Medicines Initiative 2 Joint Under-taking [EUbOPEN grant 875510], Janssen, Merck KGaA (também conhecido como EMD no Canadá e nos EUA), Pfizer e Takeda. O financiamento para este projeto foi fornecido em parte pela bolsa do NIH Illuminating the Druggable Genome 1U24DK116204-01.
