Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, em parceria com cientistas da Universidade Northwestern, desenvolveram uma estratégia não invasiva para tratar uma das formas mais agressivas e fatais de câncer cerebral. O método utiliza nanostruturas cuidadosamente projetadas com materiais extremamente pequenos que podem transportar compostos potentes contra o câncer até o cérebro por meio de simples gotas nasais. Em estudos realizados com camundongos, essa abordagem tratou com sucesso o glioblastoma, estimulando o sistema imunológico do cérebro, e evita a invasividade associada a tratamentos semelhantes que estão em desenvolvimento.
Os resultados foram publicados este mês na PNAS.
Desafios no Tratamento do Glioblastoma
O glioblastoma se origina de astrócitos, um tipo de célula cerebral, e é o tumor cerebral maligno mais comum, afetando cerca de três em cada 100.000 pessoas nos EUA. A doença avança rapidamente e é quase sempre fatal. Um dos principais obstáculos para o tratamento é a dificuldade de administrar medicamentos eficazes no cérebro.
“Queríamos mudar essa realidade e desenvolver um tratamento não invasivo que ativa a resposta imunológica para atacar o glioblastoma”, disse Alexander H. Stegh, PhD, professor e vice-presidente de pesquisa no Departamento de Neurocirurgia da Medicina WashU e coautor correspondente do estudo. Stegh também é diretor de pesquisa do Centro de Tumores Cerebrais no Siteman Cancer Center, associado ao Barnes-Jewish Hospital e à Medicina WashU. “Com esta pesquisa, mostramos que nanostruturas precisamente projetadas, chamadas ácidos nucleicos esféricos, podem ativar de forma segura e eficaz poderosos caminhos imunológicos dentro do cérebro. Isso redefine como a imunoterapia contra o câncer pode ser abordada em tumores de difícil acesso.”
Reativando o Sistema Imunológico com Nanomedicina da Via STING
O glioblastoma é frequentemente rotulado como um “tumor frio” porque não provoca naturalmente uma resposta imunológica forte. Ao contrário dos “tumores quentes”, que são mais responsivos às imunoterapias, o glioblastoma tende a evitar a detecção. Cientistas têm explorado maneiras de estimular uma via conhecida como STING, que significa estimulador de genes de interferona. Esta via é ativada quando as células detectam DNA estranho, desencadeando defesas imunológicas.
Pesquisas anteriores mostraram que medicamentos que ativam a via STING podem preparar o sistema imunológico para atacar o glioblastoma. O problema é que esses medicamentos se degradam rapidamente e precisam ser injetados diretamente no tumor para serem eficazes. Como várias doses são necessárias, isso requer procedimentos altamente invasivos.
“Nós realmente queríamos minimizar o sofrimento dos pacientes que já estão doentes, e eu pensei que poderíamos usar as plataformas de ácidos nucleicos esféricos para entregar esses medicamentos de uma maneira não invasiva”, disse Akanksha Mahajan, PhD, associada de pesquisa de pós-doutorado no laboratório de Stegh e primeira autora do estudo.
Desenvolvendo Nanostruturas com Núcleos de Ouro para Entrega Nasal ao Cérebro
Para superar esse desafio, o grupo de Stegh fez parceria com o coautor correspondente Chad A. Mirkin, PhD, diretor do Instituto Internacional de Nanotecnologia e Professor de Química na Universidade Northwestern. Mirkin desenvolveu ácidos nucleicos esféricos, que são partículas em escala nanométrica revestidas densamente com DNA ou RNA. Essas estruturas mostraram ser mais eficazes do que os sistemas de entrega tradicionais.
Juntas, as equipes projetaram uma versão especializada de ácidos nucleicos esféricos com núcleos de nanopartículas de ouro e fragmentos curtos de DNA que ativam a via STING em células imunológicas-alvo. Para mover esses compostos para o cérebro, os pesquisadores utilizaram as fossas nasais como ponto de entrada.
A entrega intranasal já foi estudada antes para tratamentos direcionados ao cérebro, mas nenhuma terapia em escala nanométrica havia demonstrado anteriormente a capacidade de ativar respostas imunológicas contra tumores cerebrais por meio desta rota.
“Esta é a primeira vez que se demonstrou que podemos aumentar a ativação de células imunológicas em tumores de glioblastoma ao entregar terapias nanoscópicas do nariz para o cérebro,” disse Mahajan.
Acompanhando as Nanodrops no Caminho para o Cérebro
Os pesquisadores visavam demonstrar tanto a entrega seletiva ao cérebro quanto a ativação adequada das células imunológicas-alvo. Eles adicionaram uma etiqueta molecular aos ácidos nucleicos esféricos que brilhava sob luz infravermelha próxima. Após administrar as nanodrops em camundongos com glioblastoma, observaram as partículas viajando ao longo da via do principal nervo que conecta a região facial ao cérebro.
Uma vez lá, a resposta imunológica desencadeada pela nanomedicina se concentrou em células imunológicas específicas dentro do tumor. Alguma atividade também foi detectada nos linfonodos próximos. Importante, a terapia não se espalhou amplamente pelo corpo, ajudando a reduzir a probabilidade de efeitos colaterais indesejados.
Exames adicionais mostraram que as células imunológicas dentro e ao redor do tumor haviam ativado a via STING, permitindo-lhes montar um ataque mais forte contra o câncer.
Combinando Tratamentos para Erradicar Tumores e Prevenir Recorrências
Quando a nanoterapia foi combinada com medicamentos que ajudam a ativar os linfócitos T, outro tipo chave de célula imunológica, o tratamento com duas doses eliminou tumores em camundongos e produziu uma imunidade duradoura que preveniu o retorno do câncer. Esses resultados foram significativamente melhores do que os obtidos com as terapias atuais que visam a via STING.
Stegh observou que estimular apenas a via STING é improvável que cure o glioblastoma. O tumor utiliza várias táticas para enfraquecer ou desligar a resposta imunológica. Seu grupo está explorando maneiras de construir características adicionais de ativação imunológica em suas nanostruturas, que poderiam permitir abordar múltiplos alvos terapêuticos através de um único tratamento.
“Esta é uma abordagem que oferece esperança para tratamentos mais seguros e eficazes para o glioblastoma e potencialmente para outros cânceres resistentes ao tratamento imunológico, e marca um passo crítico em direção à aplicação clínica”, disse Stegh.
Financiamento e Divulgações do Estudo
Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer do NIH (números de concessão P50CA221747 e R01CA275430), pelo NIH (concessões R01CA120813, R01NS120547 e R01CA272639), pela Melanoma Research Foundation, pelas Chicago Cancer Baseball Charities no Lurie Cancer Center da Universidade Northwestern e por doações da Cellularity, Alnylam e AbbVie. A imagem no Centro de Câncer Siteman foi apoiada por concessões de instrumentação do NIH S10OD027042, S10OD025264 e pela concessão do National Cancer Institute Cancer Center P30CA091842. A imagem PET e MRI foi apoiada pela concessão P30CA060553 do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center.
O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do NIH.
Interesses concorrentes: Alexander Stegh é acionista da Exicure Inc., que desenvolve plataformas terapêuticas de SNA. Mirkin é acionista da Flashpoint, que desenvolve terapias baseadas em SNA. Stegh e Mirkin são co-inventores da patente US20150031745A1, que descreve nanoconjugados SNA para atravessar a barreira hematoencefálica.
