A ataxia de Friedreich (AF) é uma condição hereditária rara mas extremamente grave. Os sintomas geralmente surgem na infância ou na adolescência precoce, muitas vezes entre os 5 e 15 anos, e muitos indivíduos afetados vivem apenas até os 30 ou 40 anos. Atualmente, não existe uma terapia amplamente aprovada que desacelere ou altere a própria doença, e os tratamentos disponíveis podem não funcionar para todos. Cientistas do Mass General Brigham e do Broad Institute estão explorando novas abordagens terapêuticas e identificaram um modificador genético que pode apontar para uma futura estratégia de tratamento. Os resultados foram publicados na revista Nature.
Para investigar por que a AF se desenvolve e como pode ser tratada, os pesquisadores dependem de pequenos organismos modelo, mas poderosos. A doença é causada pela perda da frataxina, uma proteína mitocondrial necessária para a produção de clusters de ferro-enxofre, que ajudam as células a realizar tarefas essenciais relacionadas à energia. Trabalhos anteriores do laboratório de Mootha mostraram que expor células humanas, vermes e camundongos a níveis baixos de oxigênio (hipóxia) pode compensar parcialmente os efeitos da falta de frataxina.
“Neste artigo, em vez de tentar usar a hipóxia para retardar ou adiar a doença como uma terapia, simplesmente a utilizamos como uma artimanha. Usamos como uma ferramenta de laboratório para descobrir supressores genéticos,” disse Joshua Meisel, autor principal e co-correspondente, ex-pesquisador associado no Massachusetts General Hospital (MGH), parte do Mass General Brigham. Meisel, agora professor assistente na Universidade Brandeis, acrescentou: “O motivo pelo qual isso é emocionante é porque o supressor que identificamos, FDX2, agora é uma proteína que pode ser alvo de medicamentos mais convencionais.”
Explorando Modelos de Vermes para Revelar Interações Genéticas Ocultas
A equipe, que incluiu o laureado com o Nobel Gary Ruvkun, PhD, estudou uma pequena espécie de verme redondo chamada C. elegans para entender como as células poderiam funcionar sem frataxina. Eles engenharam vermes que eram completamente desprovidos da proteína e os mantiveram vivos cultivando-os em ambientes de baixo oxigênio. Isso permitiu que os pesquisadores testassem alterações genéticas uma a uma e buscassem vermes raros que pudessem sobreviver mesmo quando os níveis de oxigênio fossem aumentados (uma condição normalmente letal para vermes sem frataxina).
Ao sequenciar os genomas dos vermes que sobreviveram a esses níveis mais altos de oxigênio, os pesquisadores descobriram mutações em dois genes mitocondriais: FDX2 e NFS1. Eles então verificaram essas descobertas por meio de engenharia genética avançada, experimentos bioquímicos e estudos complementares em células de camundongos e humanas para avaliar se a mesma compensação poderia ocorrer em organismos mais complexos.
Uma Nova Compreensão de Como as Células Compensam a Perda de Frataxina
Os resultados mostraram que certas mutações em FDX2 e NFS1 permitem que as células contornem a ausência de frataxina, restaurando sua capacidade de produzir clusters de ferro-enxofre. Esses clusters são cruciais para a produção de energia celular e para o suporte a várias funções metabólicas. A equipe também descobriu que níveis excessivos de FDX2 interferem nesse processo, enquanto a redução de FDX2, seja por mutação ou pela remoção de uma cópia do gene, ajuda a restaurar a produção de clusters e melhora a saúde celular.
“O equilíbrio entre frataxina e FDX2 é fundamental,” afirmou Vamsi Mootha, MD, autor sênior e co-correspondente do Departamento de Biologia Molecular e do Centro de Medicina Genômica no MGH. Mootha, que também é membro do instituto e co-diretor do Programa de Metabolismo no Broad, explicou: “Quando você nasce com pouca frataxina, reduzir um pouco o FDX2 é benéfico. Portanto, é um ato delicado equilibrar para garantir a homeostase bioquímica adequada.”
Potencial Terapêutico e Questões Pendentes
A redução dos níveis de FDX2 em um modelo de camundongo com AF levou a melhorias significativas nos sintomas neurológicos, sugerindo que essa abordagem poderia formar a base para uma terapia futura. De modo geral, as descobertas indicam que ajustar cuidadosamente as proteínas que interagem geneticamente com a frataxina pode ajudar a contrabalançar os danos causados pela perda dessa proteína.
Embora essas descobertas sejam encorajadoras, os pesquisadores alertam que o equilíbrio ideal entre frataxina e FDX2 provavelmente varia entre os tecidos e condições. Pesquisas adicionais serão necessárias para entender como esse equilíbrio é controlado nas pessoas. Estudos pré-clínicos futuros também serão exigidos para determinar se modificar os níveis de FDX2 é seguro e eficaz antes que quaisquer potenciais ensaios em humanos possam ser considerados.
Equipe de Estudo, Patentes e Financiamento
Além de Meisel, Mootha e Ruvkun, autores incluem Pallavi R. Joshi, Amy N. Spelbring, Hong Wang, Sandra M. Wellner, Presli P. Wiesenthal, Maria Miranda, Jason G. McCoy e David P. Barondeau.
Mootha está listado como inventor em patentes registradas pelo MGH envolvendo usos terapêuticos da hipóxia. Meisel, Ruvkun e Mootha são inventores de uma patente registrada pelo MGH relacionada à tecnologia descrita neste trabalho; Meisel, Ruvkun e Mootha possuem ações e recebem compensação da Falcon Bio, uma empresa que desenvolve essa tecnologia. Mootha também atua como consultor remunerado para a 5am Ventures.
Esta pesquisa foi apoiada pela Friedreich’s Ataxia Research Alliance, pelos Institutos Nacionais de Saúde (R00GM140217, R01NS124679, R01AG016636 e R01GM096100), e pela Robert A. Welch Foundation (A-1647). Meisel recebeu apoio da Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research. Miranda recebeu apoio da Deutsche Forschungsgemeinschaft (431313887). Mootha é um Investigador do Instituto Howard Hughes.
