Cientistas do Centro de Medicina Individualizada da Mayo Clinic identificaram uma variante genética rara que pode causar diretamente a doença hepática gordurosa não alcoólica associada à disfunção metabólica, anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa não alcoólica.
Pesquisadores acreditavam anteriormente que essa condição se desenvolvia principalmente de uma combinação de suscetibilidade genética e influências ambientais ou de estilo de vida. No entanto, descobertas publicadas na revista Hepatology mostram que, em certos casos, uma única mutação herdada pode desempenhar um papel central no desencadeamento da doença.
A equipe rastreou a variante ao gene MET, que desempenha um papel importante na reparação do fígado e em como o corpo processa gordura. Quando este gene não funciona adequadamente, a gordura começa a se acumular nas células do fígado. Esse acúmulo pode causar inflamação. Com o tempo, a inflamação pode progredir para fibrose e cicatrização, tornando o fígado mais rígido. Em estágios mais avançados, a condição pode evoluir para cirrose, que pode resultar em danos permanentes ao fígado ou até mesmo câncer hepático.
A doença hepática gordurosa não alcoólica associada à disfunção metabólica afeta aproximadamente um terço dos adultos em todo o mundo. Sua forma mais severa, a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica, deve se tornar a principal causa de cirrose e a razão primária para transplantes de fígado em um futuro próximo.
“Essa descoberta abre uma janela para entender como variantes genéticas raras herdadas podem impulsionar doenças comuns”, afirma o autor principal Filippo Pinto e Vairo, M.D, Ph.D., diretor médico do Programa para Doenças Raras e Não Diagnosticadas no Centro de Medicina Individualizada da Mayo Clinic. “Ela proporciona novos insights sobre a patogênese dessa doença e potenciais alvos terapêuticos para pesquisas futuras.”
Estudo Familiar Revela a Dica Genética
A descoberta começou com uma análise genômica de uma mulher e seu pai, ambos diagnosticados com esteato-hepatite associada à disfunção metabólica. Curiosamente, nenhum deles apresentava diabetes ou colesterol alto, dois dos fatores de risco mais comuns associados ao acúmulo de gordura no fígado.
Devido à inadequação das explicações habituais, os pesquisadores realizaram uma extensa análise genética, examinando o DNA de mais de 20.000 genes. Durante essa pesquisa, identificaram uma pequena, mas potencialmente significativa, alteração no gene MET.
Trabalhando em colaboração com cientistas do Centro de Ciências Genômicas e Medicina de Precisão John & Linda Mellowes da Medical College of Wisconsin, liderados por Raul Urrutia, M.D., a equipe de pesquisa confirmou que essa mutação interferiu em um processo biológico crítico.
Os genes são compostos por letras químicas que carregam instruções sobre como o corpo funciona. Nesse caso, uma única letra trocada dentro da sequência de DNA interrompeu a mensagem, impedindo que o fígado processasse a gordura de forma adequada. Essa variante genética rara encontrada na família não havia sido documentada anteriormente na literatura científica ou em bancos de dados genéticos públicos.
“Este estudo demonstra que as doenças raras não são raras, mas frequentemente estão ocultas em uma grande variedade de desordens complexas, ressaltando o imenso poder da medicina individualizada em identificá-las e possibilitar o desenvolvimento de diagnósticos avançados e terapias direcionadas”, afirma Dr. Urrutia.
Grande Estudo Genômico Encontra Variantes Similares
Para entender se essa mutação poderia ser encontrada em outros pacientes, os pesquisadores analisaram dados do estudo Tapestry da Mayo Clinic. Esta grande iniciativa de sequenciamento do exoma visa identificar fatores genéticos que influenciam doenças.
O projeto Tapestry examinou o DNA germinativo de mais de 100.000 participantes em todo os Estados Unidos, criando um extenso banco de dados genômicos que apoia pesquisas sobre condições de saúde estabelecidas e emergentes.
Entre quase 4.000 adultos no estudo Tapestry que apresentavam a doença hepática gordurosa não alcoólica associada à disfunção metabólica, cerca de 1% carregava variantes raras no mesmo gene MET que podem contribuir para a condição. Quase 18% dessas variantes ocorreram na mesma região chave identificada na família original, reforçando a evidência de que esse gene desempenha um papel na doença hepática.
“Essa descoberta pode potencialmente afetar centenas de milhares, se não milhões, de pessoas em todo o mundo com ou em risco de desenvolver doença hepática gordurosa não alcoólica associada à disfunção metabólica”, afirma Konstantinos Lazaridis, M.D., coautor principal e diretor executivo da Carlson e Nelson Endowed para o Centro de Medicina Individualizada.
O Dr. Lazaridis também enfatizou a importância do estudo Tapestry em revelar fatores genéticos ocultos por trás das doenças.
“Uma vez que uma variante patogênica é descoberta, a interrogação de nosso repositório de dados do Tapestry nos oferece uma visão mais clara das camadas ocultas da doença, e essa descoberta é uma das primeiras a demonstrar sua importância científica”, diz o Dr. Lazaridis. “Esse achado destaca o valor profundo do estudo de doenças familiares e o mérito de conjuntos de dados genômicos em larga escala, que podem revelar variações genéticas raras com implicações mais abrangentes para a saúde populacional.”
Genômica de Precisão Ajuda a Resolver Mistérios Médicos
As descobertas também ressaltam o papel crescente da medicina genômica no cuidado clínico da Mayo Clinic. Pesquisadores e clínicos estão cada vez mais utilizando tecnologias genéticas avançadas para ajudar a descobrir as causas de doenças complexas.
Desde seu lançamento em 2019, o Programa para Doenças Raras e Não Diagnosticadas já proporcionou mais de 3.200 pacientes acesso a testes genômicos abrangentes. O programa trabalha com quase 300 clínicos em 14 divisões da Mayo Clinic para oferecer diagnósticos de precisão para pacientes com condições de difícil diagnóstico, incluindo doenças hepáticas raras.
Os pesquisadores afirmam que estudos futuros examinarão como essa descoberta envolvendo a doença hepática gordurosa não alcoólica associada à disfunção metabólica pode orientar o desenvolvimento de tratamentos direcionados e melhorar a forma como a doença é diagnosticada e gerenciada.
