Pesquisadores da Duke-NUS Medical School descobriram um “interruptor” molecular que determina se as células do câncer de pâncreas respondem ou resistem à quimioterapia. Essa descoberta aponta uma possível forma de transformar alguns dos tumores mais resistentes a tratamentos em um estado em que medicamentos existentes podem agir de forma mais eficaz.
O estudo, publicado no Journal of Clinical Investigation, detalha como esse interruptor opera em nível molecular. Os resultados sugerem que a combinação de terapias direcionadas com quimioterapia padrão pode melhorar os resultados para pacientes cujos tumores não respondem mais ao tratamento.
Por que o câncer de pâncreas é tão desafiador de tratar
O câncer de pâncreas é um dos mais mortais do mundo. Em Singapura, ocupa a nona posição entre os mais comuns, mas é a quarta principal causa de morte relacionada ao câncer. Como os sintomas costumam aparecer tardiamente e os tratamentos atuais têm impacto limitado, a maioria dos pacientes depende da quimioterapia, que geralmente oferece apenas benefícios modestos.
Na última década, cientistas identificaram dois principais subtipos moleculares de câncer de pâncreas: clássico e basal. Tumores do subtipo clássico tendem a ser mais organizados em nível celular, e os pacientes com essa forma têm maior probabilidade de responder ao tratamento. Por outro lado, os tumores do subtipo basal são mais desorganizados e agressivos, frequentemente resistindo à quimioterapia.
É importante destacar que as células do câncer de pâncreas não são fixas em um único subtipo. Elas podem alternar entre esses estados, mudando de uma forma mais tratável para uma mais resistente. Essa flexibilidade é conhecida como plasticidade celular do câncer.
A função do GATA6 no comportamento dos tumores
A equipe de pesquisa focou em um gene chamado GATA6, que ajuda a manter as células de câncer de pâncreas em um estado clássico, mais estruturado e menos agressivo. Quando os níveis de GATA6 estão elevados, os tumores tendem a crescer de maneira mais organizada e têm uma maior probabilidade de responder à quimioterapia. Quando os níveis de GATA6 caem, as células perdem essa estrutura, tornam-se mais agressivas e se tornam mais difíceis de tratar.
O professor David Virshup, do Programa em Biologia do Câncer e Células-Tronco da Duke-NUS, autor principal do estudo, declarou:
“Sabemos que as células do câncer de pâncreas podem alternar entre esses dois estados. O que não entendíamos era o mecanismo que impulsiona essa troca. Ao identificar a via que suprime o GATA6, temos agora uma visão mais clara sobre como os tumores se tornam resistentes — e, potencialmente, como reverter esse processo.”
KRAS e a via ERK impulsionam a troca
Os pesquisadores investigaram a troca em uma cadeia de sinais dentro das células do câncer de pâncreas. Um gene chamado KRAS, que é mutado em quase todos os cânceres pancreáticos, envia sinais de crescimento constantes que impulsionam o desenvolvimento do tumor. O KRAS transmite esses sinais por meio de uma proteína parceira chamada ERK, que repassa as instruções mais profundamente dentro da célula.
Quando a via ERK se torna altamente ativa, ela protege outra proteína que interfere na produção de GATA6. Assim, quando os níveis de GATA6 caem, as células cancerígenas perdem sua estrutura organizada, mudam para o estado basal mais agressivo e tornam-se muito menos responsivas à quimioterapia.
A equipe demonstrou, utilizando triagem genética, análise molecular em células cancerígenas e tratamentos medicamentosos, que bloquear a via KRAS e ERK remove essa supressão. Quando isso acontece, os níveis de GATA6 aumentam novamente. As células cancerígenas então retornam ao estado mais organizado e recuperam a sensibilidade à quimioterapia.
Terapia combinada mostra efeitos mais fortes
O estudo também revelou que níveis mais altos de GATA6, por si só, tornaram as células de câncer de pâncreas mais responsivas ao tratamento. Quando drogas que inibem a via KRAS e ERK foram combinadas com a quimioterapia padrão, os efeitos anticâncer foram mais fortes do que com qualquer uma das abordagens isoladamente. No entanto, esse benefício ampliado ocorreu apenas quando o GATA6 estava presente, destacando seu papel central em determinar quais pacientes podem se beneficiar mais da terapia combinada.
Essas descobertas ajudam a esclarecer por que pacientes com níveis mais altos de GATA6 frequentemente respondem melhor a determinados esquemas de quimioterapia. Elas também proporcionam uma base científica para os ensaios clínicos em andamento que testam novos tratamentos voltados para KRAS e vias relacionadas.
A professora Lok Sheemei, vice-reitora interina de Pesquisa da Duke-NUS, disse:
“O câncer de pâncreas continua sendo um dos cânceres mais difíceis de tratar. Essas descobertas fornecem uma explicação mecanística para o porquê os tumores reagem mal à quimioterapia e oferecem uma estratégia racional para combinar terapias direcionadas com medicamentos existentes.”
Implicações mais amplas para outros cânceres impulsionados por KRAS
As implicações podem se estender além do câncer de pâncreas. Muitos outros cânceres impulsionados por mutações KRAS mostram mudanças semelhantes no comportamento celular e na resposta ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas transitam entre diferentes estados pode ajudar pesquisadores a enfrentar a resistência à terapia em outros tipos de câncer.
O professor Patrick Tan, Decano e Presidente em Biologia do Câncer e Células-Tronco da Duke-NUS, comentou:
“Este trabalho demonstra como a ciência básica pode revelar insights úteis sobre a resistência ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas alternam entre estados nos dá uma maneira mais estratégica de planejar tratamentos combinados.”
A Duke-NUS Medical School é reconhecida internacionalmente por sua liderança em educação médica e pesquisa biomédica, combinando descobertas fundamentais com expertise translacional para melhorar os resultados de saúde em Singapura e além.
