Compreender como os tumores crescem e se espalham é um dos maiores desafios na pesquisa sobre o câncer. Cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE), em colaboração com o Instituto Ludwig para Pesquisa sobre Câncer, identificaram um fator surpreendente que pode ajudar a explicar por que alguns tipos de câncer progridem de forma mais agressiva. Sua pesquisa mostra que os neutrófilos, um tipo comum de célula imune, podem ser alterados pelo ambiente tumoral de maneiras que, ao invés de impedir o crescimento do câncer, na verdade o apoiam.
Uma vez expostos ao ecossistema tumoral, essas células imunes começam a produzir uma molécula conhecida como a quimiocina CCL3. Em vez de ajudar o corpo a combater a doença, a CCL3 incentiva o crescimento dos tumores. Como esse processo parece ocorrer em muitos tipos de câncer, pode servir como um marcador útil para acompanhar a progressão da doença. As descobertas foram publicadas na revista Cancer Cell.
Crescimento Tumoral em um Ambiente Celular Complexo
O câncer não se desenvolve isoladamente. Os tumores existem em um ambiente interativo altamente complexo, composto por diversos tipos celulares que influenciam uns aos outros. Identificar quais dessas interações realmente impulsionam o crescimento tumoral é um grande desafio.
“Uma das dificuldades está em identificar, em um ambiente que estamos apenas começando a entender, os elementos que realmente influenciam a capacidade de crescimento do tumor,” explica Mikaël Pittet, professor titular no Departamento de Patologia e Imunologia e no Centro de Pesquisa Translacional em Onco-Hematologia (CRTOH) da Faculdade de Medicina da UNIGE, e membro da filial de Lausanne do Instituto Ludwig para Pesquisa sobre Câncer, que liderou este trabalho.
Pittet observa que este estudo se baseia em descobertas anteriores. “Em 2023, mostramos que a expressão de dois genes em macrófagos está fortemente relacionada à progressão da doença. Isso constitui uma variável simples, mas informativa, para entender os tumores e antecipar sua trajetória. Nosso novo estudo destaca uma segunda variável, desta vez envolvendo outra população de células imunes: os neutrófilos.”
Quando Neutrófilos Mudam de Defensores para Promotores de Tumores
Os neutrófilos estão entre as células imunes mais abundantes do corpo e, normalmente, desempenham um papel inicial de defesa contra infecções e lesões. No entanto, sua presença em casos de câncer muitas vezes sinaliza um pior prognóstico.
Os pesquisadores descobriram que os tumores recrutam ativamente neutrófilos e alteram seu comportamento. “Descobrimos que os neutrófilos recrutados pelo tumor passam por um reprogramação em sua atividade: eles começam a produzir uma molécula localmente — a quimiocina CCL3 — que promove o crescimento do tumor,” explica Mikaël Pittet.
Essa mudança transforma uma resposta imune normalmente protetora em uma que ajuda o câncer a prosperar.
Superando Barreiras Técnicas para Estudar Neutrófilos
Estudar neutrófilos apresenta grandes obstáculos técnicos, especialmente no que diz respeito à manipulação genética. “Neutrófilos são particularmente difíceis de estudar e manipular geneticamente,” explica Evangelia Bolli, coautora principal do estudo e responsável pela componente experimental, anteriormente pesquisadora de pós-doutorado no Departamento de Patologia e Imunologia da Faculdade de Medicina da UNIGE, agora pesquisadora de pós-doutorado no Broad Institute do MIT e Harvard.
Para superar esse desafio, a equipe utilizou diversas estratégias experimentais para controlar com precisão o gene CCL3 nos neutrófilos sem afetar outras células. “Combinamos abordagens diferentes para controlar a expressão do gene CCL3 especificamente em neutrófilos, sem inibi-lo em outras células. Um exercício delicado!” comenta ela.
Quando o CCL3 foi removido, os neutrófilos deixaram de apoiar o crescimento do tumor. Eles continuaram funcionando normalmente na corrente sanguínea e ainda foram capazes de se acumular dentro dos tumores, mas a reprogramação prejudicial não mais ocorria.
Análise de Grandes Dados Confirma um Padrão Comum
Os pesquisadores fortaleceram suas descobertas reanalisando dados de diversos estudos independentes. Detectar neutrófilos nesses conjuntos de dados exigiu novos métodos analíticos.
“Precisamos inovar para detectar neutrófilos de forma mais precisa,” explica Pratyaksha Wirapati, co-primeiro autor e especialista em bioinformática. “Sua baixa atividade genética muitas vezes os torna invisíveis usando ferramentas de análise padrão. Ao desenvolver um novo método, conseguimos mostrar que, em muitos cânceres, essas células compartilham uma trajetória comum: elas produzem grandes quantidades de CCL3, que está associada à atividade pró-tumoral.”
CCL3 como um Possível Marcador de Progressão Tumoral
Ao identificar a CCL3 como um fator chave no crescimento tumoral impulsionado por neutrófilos, a equipe de pesquisa revelou uma nova variável promissora para compreender como os cânceres evoluem.
“Estamos decifrando o ‘documento de identidade’ dos tumores, ao identificar, um por um, as variáveis-chave que determinam a evolução da doença,” explica Pittet. “Nossa pesquisa sugere que há um número limitado dessas variáveis. Uma vez identificadas corretamente, elas poderiam ajudar a personalizar melhor o tratamento de cada paciente e, em última análise, oferecer um cuidado mais eficaz e personalizado.”
