Nos últimos dez anos, cientistas da Universidade Northwestern descobriram um insight fundamental sobre o funcionamento das vacinas. Embora os ingredientes sejam importantes, a disposição física desses componentes pode afetar significativamente sua eficácia.
Após validar esse conceito em vários estudos, os pesquisadores o aplicaram a vacinas terapêuticas contra o câncer, direcionadas a tumores associados ao HPV. Em seu trabalho mais recente, eles descobriram que apenas ajustando a orientação e a posição de um único peptídeo-alvo do câncer, foi possível aumentar a capacidade do sistema imunológico de atacar os tumores.
O estudo foi publicado em 11 de fevereiro na Science Advances.
Análise de uma Vacina de Ácido Nucleico Esférico
Para investigar essa ideia, a equipe desenvolveu uma vacina composta por um ácido nucleico esférico (SNA), uma estrutura de DNA globular que penetra naturalmente nas células imunológicas e as ativa. Eles então reorganizaram intencionalmente os componentes dentro do SNA em várias configurações diferentes. Cada versão foi avaliada em modelos animais humanizados de câncer positivo para HPV e em amostras tumorais obtidas de pacientes com câncer de cabeça e pescoço.
Uma das configurações apresentou resultados claramente superiores. Ela reduziu o crescimento tumoral, prolongou a sobrevida nos animais e gerou um número maior de células T citotóxicas altamente ativas contra o câncer. Os achados demonstram que até mesmo pequenas mudanças na forma como os componentes da vacina estão organizados podem influenciar se uma nanovacina produz uma resposta imunológica limitada ou um efeito destrutivo poderoso sobre o tumor.
Esse princípio é a base de um campo emergente conhecido como “nanomedicina estrutural”, um termo introduzido pelo pioneiro em nanotecnologia da Northwestern, Chad A. Mirkin. Este campo se concentra nas SNAs, que foram inventadas por Mirkin.
“Existem milhares de variáveis nas grandes e complexas medicinas que definem as vacinas,” disse Mirkin, que liderou o estudo. “A promessa da nanomedicina estrutural é a capacidade de identificar, entre as inúmeras possibilidades, as configurações que levam à maior eficácia e menor toxicidade. Em outras palavras, podemos construir melhores medicamentos a partir do zero.”
Mirkin é professor George B. Rathmann de Química, Engenharia Química e Biológica, Engenharia Biomédica, Ciência e Engenharia de Materiais, e Medicina na Northwestern. Ele possui cargos no Weinberg College of Arts and Sciences, na McCormick School of Engineering e na Feinberg School of Medicine da Northwestern University. Também dirige o Instituto Internacional de Nanotecnologia e é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University. Ele co-liderou o estudo com o Dr. Jochen Lorch, professor de medicina na Feinberg e diretor de oncologia médica do programa de câncer de cabeça e pescoço na Northwestern Medicine.
Superando a Abordagem Tradicional de Mistura de Vacinas
O desenvolvimento convencional de vacinas muitas vezes envolve a combinação de ingredientes chave sem controle estrutural preciso. Na imunoterapia do câncer, moléculas derivadas de tumores chamadas antígenos são emparelhadas com compostos estimulantes do sistema imunológico conhecidos como adjuvantes. Esses componentes são misturados e administrados como uma única formulação.
Mirkin descreve isso como a “abordagem do liquidificador”, onde os componentes carecem de organização definida.
“Se você observar como os medicamentos evoluíram nas últimas décadas, passamos de pequenas moléculas bem definidas para medicinas mais complexas, mas menos estruturadas,” afirmou Mirkin. “As vacinas contra a COVID-19 são um exemplo notável – nenhuma duas partículas são iguais. Embora muito impressionantes e extremamente úteis, podemos fazer melhor; e, para criar as vacinas contra o câncer mais eficazes, teremos que fazê-lo.”
Pesquisas no laboratório de Mirkin mostram que a organização de antígenos e adjuvantes em estruturas cuidadosamente projetadas em escala nanométrica pode melhorar significativamente os resultados. Quando configurados corretamente, os mesmos ingredientes podem proporcionar efeitos mais fortes com menor toxicidade em comparação com misturas não estruturadas.
A equipe já utilizou essa estratégia de nanomedicina estrutural para projetar vacinas de SNA visando melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de cólon, câncer de próstata e carcinoma de células de Merkel. Esses candidatos mostraram resultados encorajadores em estudos pré-clínicos, e sete drogas baseadas em SNA avançaram para ensaios clínicos humanos para várias doenças. As SNAs também são incorporadas em mais de 1.000 produtos comerciais.
Fortalecendo a Resposta das Células T CD8 Contra Cânceres HPV
No novo estudo, os pesquisadores concentraram-se em cânceres causados pelo papilomavírus humano, ou HPV. O HPV é responsável pela maioria dos cânceres cervicais e uma porcentagem crescente dos cânceres de cabeça e pescoço. Embora as vacinas preventivas contra o HPV possam impedir a infecção, elas não tratam os cânceres que já se desenvolveram.
Para abordar essa necessidade, a equipe criou vacinas terapêuticas projetadas para ativar as células T CD8 “matadoras”, as células do sistema imunológico mais poderosas na luta contra o câncer. Cada nanopartícula incluía um núcleo lipídico, DNA ativador do sistema imunológico e um curto fragmento de uma proteína do HPV já presente nas células tumorais.
Cada versão da vacina possuía ingredientes idênticos. A única variável era a posição e a orientação do peptídeo derivado do HPV, ou antígeno. Os pesquisadores testaram três designs. Em um, o peptídeo estava escondido dentro da nanopartícula. Nos outros dois, ele foi apresentado na superfície. Para as versões de superfície, o peptídeo foi anexado na extremidade N ou na extremidade C, uma diferença sutil que pode influenciar como as células imunológicas o reconhecem e processam.
A versão que apresentou o antígeno na superfície, anexada pela extremidade N, produziu a reação imunológica mais forte. Ela desencadeou até oito vezes mais interferon-gama, um importante sinal antitumoral liberado pelas células T citotóxicas. Essas células T foram substancialmente mais eficazes em destruir células cancerosas positivas para HPV. Em modelos de camundongos humanizados, o crescimento tumoral diminuiu consideravelmente. Nas amostras tumorais de pacientes com câncer positivo para HPV, a eliminação das células cancerosas aumentou de duas a três vezes.
“Esse efeito não foi resultado da adição de novos ingredientes ou do aumento da dose,” disse Lorch. “Ele surgiu da apresentação dos mesmos componentes de uma maneira mais inteligente. O sistema imunológico é sensível à geometria das moléculas. Ao otimizar como anexamos o antígeno ao SNA, as células imunológicas o processaram de forma mais eficiente.”
Redesenhando Vacinas Contra o Câncer com Precisão e IA
Mirkin agora planeja reexaminar candidatos a vacinas anteriores que mostraram potencial, mas falharam em gerar respostas imunológicas suficientemente fortes em pacientes. Ao demonstrar que a estrutura em escala nanométrica influencia diretamente a potência imunológica, essa pesquisa oferece uma base para melhorar vacinas terapêuticas contra o câncer utilizando componentes já existentes. Essa estratégia pode acelerar o desenvolvimento e reduzir custos.
Ele também antecipa que a inteligência artificial se tornará uma ferramenta importante no design de vacinas. Sistemas de aprendizado de máquina poderiam analisar rapidamente um grande número de combinações estruturais para identificar os arranjos mais eficazes.
“Essa abordagem está prestes a mudar a forma como formulamos vacinas,” disse Mirkin. “Pode ser que tenhamos deixado de lado componentes de vacina perfeitamente aceitáveis apenas porque estavam em configurações inadequadas. Podemos voltar a essas configurações e reestruturá-las, transformando-as em medicamentos potentes. Todo o conceito de nanomedicina estrutural é um trem grande e acelerado. Nós mostrarmos que a estrutura importa – consistentemente e sem exceção.”
O estudo, “E711-19 placement and orientation dictate CD8+ T cell response in structurally defined spherical nucleic acid vaccines,” foi apoiado pelo National Cancer Institute (números de prêmio R01CA257926 e R01CA275430), pela Lefkofsky Family Foundation e pelo Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University.
