O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é uma das formas mais agressivas de câncer de mama e apresenta grandes desafios no tratamento. Essa doença se desenvolve rapidamente, se espalha precocemente e não possui os receptores hormonais que permitem que muitos outros tipos de câncer de mama sejam tratados com medicamentos direcionados. Embora alguns pacientes respondam favoravelmente à terapia inicial, a doença frequentemente retorna de maneira mais resistente.
Uma nova pesquisa publicada na Breast Cancer Research destaca um potencial novo método para enfrentar essa resistência. Cientistas do MUSC Hollings Cancer Center desenvolveram um anticorpo experimental projetado para interferir em várias estratégias de sobrevivência utilizadas pelas células de TNBC. Em testes iniciais, o anticorpo retardou o crescimento de tumores primários, reduziu a disseminação do câncer para os pulmões e reativou células imunológicas que normalmente agem contra o câncer. O tratamento também destruiu células cancerígenas que não respondiam mais à quimioterapia.
Focando em um Principais Facilitador do Câncer
O estudo pré-clínico centrou-se em uma proteína chamada proteína frizzled relacionada secretada 2 (SFRP2). Essa proteína ajuda os tumores a prosperar, estimulando a formação de novos vasos sanguíneos, impedindo que células cancerígenas morram e enfraquecendo células imunológicas que, de outra forma, ajudariam a eliminar o câncer.
Os achados baseiam-se em quase 20 anos de pesquisa liderada pela Dr. Nancy Klauber-DeMore, uma oncologista cirúrgica de mama que co-lidera o Programa de Pesquisa em Terapias Anticâncer do Hollings. O projeto envolveu uma equipe multidisciplinar dos departamentos de Cirurgia, Bioquímica e Biologia Molecular, e Patologia e Medicina Laboratorial da MUSC.
“Meu laboratório identificou pela primeira vez o papel da SFRP2 no câncer de mama em 2008”, disse Klauber-DeMore. “Desde então, descobrimos seu mecanismo de ação no crescimento do câncer de mama, metástase e exaustão imunológica, além de desenvolver um anticorpo para bloquear a SFRP2.”
A equipe de pesquisa, que incluiu também a residente cirúrgica da MUSC Lillian Hsu, M.D., e a ex-residente Julie Siegel, M.D., testou um anticorpo monoclonal humanizado. Esse tipo de anticorpo é engenheirado para se conectar precisamente à SFRP2 e bloquear seus efeitos que promovem o câncer.
Reprogramando o Sistema Imunológico ao Redor do Tumor
Para determinar se a SFRP2 era um alvo significativo no TNBC, os pesquisadores analisaram amostras de tumores humanos. Eles descobriram que a SFRP2 estava presente não apenas nas células cancerígenas, mas também em células imunológicas próximas, incluindo linfócitos tumorais infiltrantes e macrófagos.
“Esta é a primeira vez que alguém demonstra que a SFRP2 é expressa em macrófagos associados ao tumor,” afirmou Klauber-DeMore. “Esse achado, por si só, abre uma nova forma de entender e potencialmente manipular o microambiente imunológico.”
Os macrófagos geralmente se dividem em duas categorias. Os macrófagos M1 ajudam a ativar o sistema imunológico para combater o câncer, enquanto os macrófagos M2 suprimem a atividade imunológica e apoiam o crescimento tumoral. No TNBC, os macrófagos tendem a mudar para o estado M2. Após o tratamento com o anticorpo SFRP2, os macrófagos liberaram grandes quantidades de interferon-gama, uma molécula sinalizadora imunológica que os levou de volta ao estado M1 de combate ao câncer.
Mesmo em camundongos com doença avançada e metástases existentes, o anticorpo melhorou o equilíbrio entre macrófagos M1 e M2. Isso sugere que o tratamento pode ajudar a reprogramar o sistema imunológico para responder ao câncer em estágios posteriores.
“Descobrimos que ele empurra os macrófagos para o estado ‘bom’ M1 — sem os efeitos tóxicos que você veria se administrasse interferon-gama diretamente,” disse Hsu. “O TNBC é tão difícil de tratar, e muitas terapias vêm com toxicidades sérias, então encontrar uma maneira de ativar o sistema imunológico sem adicionar novos efeitos colaterais é especialmente significativo.”
O anticorpo também restaurou a atividade nas células T, outra parte crucial da resposta imunológica. No TNBC, essas células frequentemente se exaurem e param de funcionar corretamente. Após o tratamento com o anticorpo, as células T próximas tornaram-se mais ativas, indicando que a terapia poderia fortalecer as defesas imunológicas que geralmente estão enfraquecidas no câncer e potencialmente melhorar as respostas à imunoterapia.
Alvo Preciso e Redução da Disseminação
Em dois modelos diferentes de TNBC avançado, camundongos tratados com o anticorpo desenvolveram significativamente menos tumores pulmonares do que os camundongos não tratados. As metástases pulmonares indicam que o câncer entrou na corrente sanguínea e estão ligadas a piores resultados para os pacientes.
A eficácia do anticorpo foi acompanhada de um alto nível de precisão. Quando os pesquisadores rastrearam onde ele viajara pelo corpo, descobriram que ele se acumulava no tecido tumoral, mas não em órgãos saudáveis ou células normais. Esse comportamento direcionado difere da quimioterapia tradicional, que afeta muitos tipos de células e frequentemente causa efeitos colaterais graves.
Superando a Resistência à Quimioterapia
A equipe também testou se o anticorpo poderia enfrentar um dos maiores desafios no tratamento do câncer: a resistência à quimioterapia. A doxorrubicina, um medicamento comumente usado para TNBC, muitas vezes deixa de funcionar com o tempo, à medida que os tumores se adaptam. Quando os pesquisadores criaram células cancerígenas que não respondiam mais à doxorrubicina, o anticorpo SFRP2 ainda causou morte celular significativa.
“Esse é um achado muito encorajador,” afirmou Klauber-DeMore, “pois sugere que a terapia pode ser eficaz mesmo quando os tratamentos padrão falham.”
Uma Nova Direção para Futuros Tratamentos de Câncer
O estudo mostrou que a SFRP2 é abundante em todo o ambiente tumoral, aparecendo em células cancerígenas, bem como nas células imunológicas ao seu redor, como linfócitos tumorais infiltrantes e macrófagos associados ao tumor. Essa presença generalizada sugere que o direcionamento da SFRP2 poderia enfraquecer os tumores, aumentar a atividade imunológica e contornar a resistência ao tratamento ao mesmo tempo.
É importante ressaltar que a SFRP2 não se acumulou em células sanguíneas ou imunológicas saudáveis. Isso distingue o anticorpo de muitas terapias imunológicas e apoia seu potencial como um tratamento que limita os efeitos colaterais enquanto permanece eficaz.
Ao identificar a SFRP2 como um jogador central que liga o crescimento tumoral, a supressão imunológica e a resistência aos medicamentos, a pesquisa aponta para um novo tipo de terapia de precisão que poderia complementar ou fortalecer as imunoterapias existentes para TNBC.
“Nossa esperança,” disse Klauber-DeMore, “é que isso um dia ofereça aos pacientes uma nova opção — uma que não apenas trate o câncer, mas também reengenharia a capacidade do sistema imunológico de combatê-lo.”
Embora sejam necessários mais estudos, os resultados iniciais são encorajadores. O anticorpo foi licenciado para a Innova Therapeutics, uma empresa de biotecnologia com sede em Charleston co-fundada por Klauber-DeMore, que está trabalhando para garantir financiamento para um ensaio clínico de primeira linha em humanos. A terapia também recebeu designações de Doença Pediátrica Rara e Doença Órfã da Food and Drug Administration (FDA) para osteossarcoma, outro câncer fortemente ligado à SFRP2. Essas designações ainda não permitem uso em pacientes, mas fornecem incentivos para apoiar o desenvolvimento contínuo.
“Os dados preliminares são realmente encorajadores,” disse Hsu. “Sinto-me grata por fazer parte de uma pesquisa que poderia um dia ajudar tantas pessoas.”
