Um novo estudo indica que a inflamação a longo prazo pode provocar alterações físicas no cólon que favorecem o desenvolvimento do câncer colorretal (CCR) em sua forma precoce. Os pesquisadores descobriram que a inflamação crônica pode aumentar a rigidez do tecido colônico, criando condições propícias para o desenvolvimento e a disseminação do câncer. Os resultados, publicados na revista Advanced Science, abrem novas possibilidades para a identificação de indivíduos em risco e o desenvolvimento de tratamentos direcionados para essa forma agressiva de CCR.
“Consideramos este estudo um avanço significativo na identificação de pessoas com risco de CCR em idade precoce e na busca de novas formas de tratá-las”, afirmou Emina Huang, M.D., M.B.A., Professora de Cirurgia na Divisão de Cirurgia Colorretal e Vice-Presidente Executivo de Pesquisa em Cirurgia na UT Southwestern. Ela também é Professora de Engenharia Biomédica e faz parte do Centro de Câncer Harold C. Simmons.
A pesquisa foi liderada pelo UT Southwestern Medical Center em colaboração com cientistas da Universidade do Texas em Dallas.
“Este é o primeiro estudo a destacar o papel essencial das forças biomecânicas na patogênese do CCR de início precoce,” disse Jacopo Ferruzzi, Ph.D., Professor Assistente de Engenharia Biomédica na UT Dallas e Engenharia Biomédica na UT Southwestern. “Nossas observações são consistentes em diferentes escalas e conectam a rigidez do tecido conjuntivo à sinalização bioquímica alterada nas células cancerígenas.”
A Tendência Crescente do Câncer entre Adultos Jovens
Os cânceres colorretais que não estão relacionados a condições genéticas herdadas e geralmente aparecem após os 50 anos são conhecidos como CCR de início normal ou esporádico. Nos últimos trinta anos, tanto as taxas de diagnóstico quanto os óbitos associados a esses cânceres têm diminuído de forma consistente. Em contrapartida, os cânceres colorretais diagnosticados antes dos 50 anos, referidos como CCR de início precoce, aumentaram drasticamente no mesmo período.
Desde 2020, o CCR de início precoce responde por cerca de 12% de todos os casos de câncer colorretal nos Estados Unidos.
Apesar desse aumento acelerado, a causa subjacente permanece incerta. Pesquisas anteriores focaram principalmente em fatores de estilo de vida, obesidade e exposições ambientais que podem provocar inflamação intestinal crônica. No entanto, o vínculo biológico entre inflamação e CCR de início precoce é pouco compreendido.
Como a Inflamação Crônica Pode Transformar o Cólon
De acordo com Dr. Huang, a inflamação contínua pode levar a cicatrizes, que lentamente alteram a estrutura do tecido e aumentam a rigidez ao longo do tempo. Alterações semelhantes são conhecidas por contribuir para o desenvolvimento de câncer em outros órgãos, incluindo mama e pâncreas. Sua equipe se propôs a determinar se esse mesmo processo poderia ter um papel no CCR de início precoce.
Para investigar, os pesquisadores analisaram tecidos colônias de pacientes que se submeteram a cirurgias de remoção de tumor no Hospital Universitário William P. Clements e no Parkland Health. O estudo incluiu 19 amostras de indivíduos com CCR de início normal e 14 de pacientes com CCR de início precoce. Cada amostra continha tanto tecido tumoral quanto tecido saudável adjacente.
Os testes revelaram que o tecido de pacientes com CCR de início precoce era significativamente mais rígido do que o de pacientes mais velhos, não apenas dentro dos tumores, mas também nas áreas saudáveis circundantes. Essa constatação sugere que o aumento da rigidez pode ocorrer antes que o câncer se desenvolva completamente.
Mudanças no Colágeno Indicando Cicatrização
Para entender o que causou essa rigidez, a equipe examinou o colágeno, uma proteína estrutural que se torna mais abundante e muda de forma durante a cicatrização. O tecido colônico de pacientes com CCR de início precoce apresentava colágeno que era mais denso, longo, maduro e mais uniformemente alinhado em comparação com amostras de casos de início normal. Essas características indicam fortemente cicatrização extensiva no tecido de CCR de início precoce.
Ao analisarem a atividade gênica, os pesquisadores encontraram uma maior expressão de genes envolvidos no metabolismo do colágeno, formação de vasos sanguíneos e inflamação nas amostras de CCR de início precoce. Esses achados apoiam ainda mais a ideia de que a inflamação crônica impulsiona a rigidez do tecido.
Tecido Rígido Altera o Comportamento das Células Cancerígenas
Os pesquisadores também detectaram uma atividade aumentada em uma via ligada à mecanotransdução, o processo pelo qual as células percebem e respondem às forças físicas. Isso sugere que as células cancerígenas no CCR de início precoce podem mudar seu comportamento com base na rigidez do ambiente ao seu redor.
Experimentos de laboratório reforçaram essa ideia. Células de câncer colorretal cultivadas em superfícies mais rígidas se multiplicaram mais rapidamente e aumentaram ainda mais a rigidez. Modelos de organoides tridimensionais criados a partir de células de CCR também cresceram de forma maior e mais rápida quando colocados em ambientes mais rígidos.
Implicações para Detecção e Tratamento
Em conjunto, os achados indicam que um ambiente colônico rígido pode ajudar a desencadear e acelerar o câncer colorretal em pacientes mais jovens, afirmou Dr. Huang. Os resultados também sugerem que a focalização das vias de mecanotransdução pode desacelerar ou interromper o desenvolvimento do câncer, uma abordagem já sob investigação em outros tipos de câncer.
Dr. Huang acrescentou que ferramentas de diagnóstico projetadas para medir a rigidez intestinal poderiam um dia ajudar a identificar indivíduos em maior risco de CCR de início precoce, semelhante ao uso de colonoscopias para triagem de doenças de início normal.
Dr. Huang ocupa a Cadeira Distinta em Pesquisa Cirúrgica Doyle L. Sharp, M.D. Ela é membro do Programa Redes Celulares em Pesquisa do Câncer no Simmons Cancer Center.
Financiamento do Estudo
Este estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01 CA234307 e U01 CA214300), pelo Escritório de Pesquisa e Inovação da Universidade do Texas em Dallas por meio do programa CoBRA, da Burroughs-Wellcome Trust, da Bolsa de Iniciação em Pesquisa da Sociedade Americana de Cirurgiões de Cólon e Retos, do Prêmio de Pesquisa em Engenharia Biomédica da Universidade do Texas em Dallas, da UT Southwestern Whole Brain Microscopy Facility, de um Prêmio Axioscan 7, da Fundação Catherine e James McCormick que apoia a pesquisa em câncer colorretal de início precoce e de um Subsídio de Apoio ao Centro de Câncer (NCI, P30 CA142543).
