Pesquisadores do Weill Cornell Medicine identificaram uma reação em cadeia dentro do sistema imunológico que pode ajudar a explicar por que indivíduos com doença inflamatória intestinal (DII) enfrentam um risco muito maior de câncer colorretal. As descobertas em modelos pré-clínicos mostram como sinais no intestino podem desencadear um aumento de glóbulos brancos da medula óssea, criando condições que favorecem o crescimento de tumores. O trabalho também aponta para novas abordagens para detectar, monitorar e potencialmente reduzir o risco de câncer em pessoas com DII.
A pesquisa focou na TL1A, uma proteína sinalizadora inflamatória já conhecida por estar associada tanto à DII quanto ao câncer colorretal. Medicamentos projetados para bloquear a TL1A mostraram resultados promissores em ensaios clínicos para DII, mas os cientistas não haviam compreendido completamente como essa proteína impulsiona a inflamação e o desenvolvimento de câncer. Em um estudo publicado na revista Immunity, a equipe demonstrou que a TL1A exerce grande parte de sua influência através de um grupo de células imunológicas no intestino chamadas ILC3s. Quando a TL1A ativa essas células, elas atraem um grande número de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco, da medula óssea e alteram seu comportamento de maneira a promover a formação de tumores.
“Essas descobertas são importantes, dada a intensa preocupação da comunidade médica em entender o papel da TL1A na DII e seu potencial impacto em cânceres colorretais associados — para os quais temos tido poucas estratégias para mitigar o risco de câncer,” disse o autor sênior do estudo, Dr. Randy Longman, diretor do Jill Roberts Center for Inflammatory Bowel Disease no Weill Cornell Medicine e no NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, além de professor associado de medicina na Weill Cornell Medicine.
Razões do Aumento do Risco de Câncer em Pacientes com DII
A DII inclui doenças como a doença de Crohn e colite ulcerativa e é caracterizada por inflamação duradoura no trato digestivo. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, entre 2,4 e 3,1 milhões de americanos convivem com essa condição. Além dos sintomas digestivos, a DII aumenta a probabilidade de outros distúrbios autoimunes e inflamatórios e eleva drasticamente o risco de câncer colorretal. Quando o câncer se desenvolve em pessoas com DII, frequentemente ocorre em idades mais jovens e está associado a piores resultados.
Os pesquisadores descobriram que a TL1A, que é produzida principalmente por células imunológicas já presentes no intestino inflamado, impulsiona o crescimento tumoral em grande parte por seus efeitos nas células ILC3. Uma vez ativadas, essas células residentes no intestino liberam o fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), uma substância que estimula a produção de células sanguíneas. Esse sinal inicia um processo chamado de “granulopoiese de emergência” — um aumento rápido na produção de neutrófilos na medula óssea — seguido pelo trânsito dessas células para o intestino. Em modelos de camundongos com câncer intestinal, a presença desses neutrófilos sozinha foi suficiente para acelerar o desenvolvimento tumoral.
Mudanças Promotoras de Tumores em Células Imunes
Os neutrófilos são conhecidos por ajudar no crescimento de tumores colorretais ao liberar moléculas reativas que podem danificar o DNA nas células que revestem o intestino. Neste estudo, a equipe também descobriu que as células ILC3 desencadeiam um padrão exclusivo de atividade gênica nos neutrófilos. Esse padrão inclui uma maior atividade de genes associados ao início e à progressão do câncer. Mudanças semelhantes na expressão gênica foram encontradas em amostras de tecido intestinal de pessoas com colite relacionada à DII. É importante notar que essa assinatura promovedora de tumores foi menos pronunciada em pacientes que receberam um tratamento experimental que bloqueia a TL1A.
Novas Abordagens para Tratamento e Prevenção
As descobertas sugerem que vários componentes desse caminho imunológico poderiam servir como alvos futuros para tratamento. Além da própria TL1A, as células ILC3, o GM-CSF e os neutrófilos recrutados por ILC3s podem desempenhar papéis em estratégias voltadas ao tratamento da DII, ao mesmo tempo que diminuem o risco de câncer colorretal.
“Acredito que será empolgante para clínicos na área da DII saber que existe um processo sistêmico em jogo aqui, envolvendo tanto o intestino quanto a medula óssea, com o potencial de impulsionar a medicina de precisão na DII,” disse a autora principal do estudo, Dra. Sílvia Pires, instrutora de medicina e membro do Laboratório Longman.
Próximas Linhas de Pesquisa
A equipe continua a investigar como essa rede de comunicação imunológica funciona durante a inflamação intestinal. Trabalhos futuros irão explorar se a exposição inicial ou ocasional ao GM-CSF pode preparar as células da medula óssea de maneiras que aumentem a suscetibilidade à DII ao longo do tempo, potencialmente abrindo caminho para intervenções mais precoces e estratégias de prevenção.
