Cientistas da Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai desenvolveram uma nova imunoterapia experimental que aborda o câncer metastático de uma forma inovadora. Ao invés de atacar diretamente as células cancerígenas, essa terapia se concentra nas células que cercam e protegem esses tumores.
A pesquisa, publicada na edição online de 22 de janeiro da Cancer Cell, um jornal da Cell Press, testou essa estratégia em modelos pré-clínicos agressivos de câncer metastático de ovário e pulmão. Os resultados indicam uma nova direção promissora para o tratamento de tumores sólidos avançados que resistiram a terapias existentes.
Utilizando as Defesas do Câncer como Acesso
A abordagem é inspirada no cavalo de Troia. Ao invés de invadir os tumores, a terapia entra ao mirar os macrófagos, células imunológicas que atuam como guardiões das células cancerígenas. Ao desativar essas células protetoras, a terapia abre caminho para que o sistema imunológico ataque e destrua o câncer.
A doença metastática é a principal causa de mortes relacionadas ao câncer, e tumores sólidos como o câncer de pulmão e de ovário são particularmente difíceis de tratar com as terapias imunológicas atualmente disponíveis. De acordo com os pesquisadores, uma das principais razões é que os tumores suprimem a atividade imunológica em seu ambiente imediato, criando uma barreira poderosa que protege as células cancerígenas de ataques.
“O que chamamos de tumor é, na verdade, células cancerígenas cercadas por células que as alimentam e protegem. É uma fortaleza murada,” afirma Jaime Mateus-Tique, PhD, autor principal do estudo e membro do corpo docente em imunologia e imunoterapia na Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai. “Com a imunoterapia, estávamos sempre enfrentando o mesmo problema — não conseguimos passar pelos guardas dessa fortaleza. Então, pensamos: e se focássemos nesses guardas, transformássemos eles de protetores em aliados, e os usássemos como uma entrada para trazer uma força destrutiva para dentro da fortaleza.”
Como os Macrófagos Tumorais Ajudam o Câncer a Sobreviver
Esses guardas são os macrófagos associados ao tumor. Em tecidos saudáveis, os macrófagos atuam como respondedores iniciais, ajudando a combater infecções e reparar danos. No entanto, dentro dos tumores, essas mesmas células são reprogramadas para suprimir respostas imunes, apoiar o crescimento do câncer e facilitar a disseminação da doença.
A equipe do Monte Sinai projetou uma terapia que remove seletivamente os macrófagos tumorais, preservando os macrófagos saudáveis. Com isso, o tratamento transforma o ambiente tumoral de imune-suprimido para imune-ativo.
Reengenharia das Células CAR T para um Novo Alvo
A terapia utiliza células CAR T, células imunológicas engenheiradas a partir das próprias células T do paciente. Os tratamentos CAR T costumam ser projetados para reconhecer e eliminar células cancerígenas diretamente, mas, para muitos tumores sólidos, identificar alvos cancerígenos adequados tem sido uma tarefa difícil. Para superar esse desafio, os pesquisadores redirecionaram as células CAR T para reconhecer os macrófagos tumorais.
Além disso, a equipe modificou as células CAR T para liberar interleucina-12, uma molécula potente que estimula o sistema imunológico e ativa células T assassinas. Quando camundongos com câncer metastático de pulmão e ovário foram tratados com essas células engenheiradas, os resultados foram impressionantes. Os animais viveram meses a mais do que os camundongos não tratados, e muitos foram completamente curados.
Transformando o Ambiente Tumoral
Para investigar como a terapia funcionou dentro dos tumores, os pesquisadores usaram técnicas avançadas de genômica espacial. Essas análises revelaram que o tratamento alterou o ambiente tumoral, removendo células que suprimem o sistema imunológico e atraindo células imunológicas capazes de destruir o câncer.
Essa mudança é especialmente significativa porque torna a terapia ‘independente de antígenos’, ou seja, não depende da identificação de marcadores específicos de células cancerígenas. Como resultado, a estratégia pode potencialmente ser aplicada a vários tipos de câncer, incluindo aqueles que não responderam bem às terapias imunológicas tradicionais. A mesma abordagem se mostrou eficaz em modelos de câncer de pulmão e ovário, destacando seu potencial como tratamento amplamente aplicável.
“Macrófagos estão presentes em todos os tipos de tumores, às vezes superando em número as células cancerígenas. Eles estão lá porque o tumor os utiliza como um escudo,” comenta Brian Brown, PhD, autor sênior, Diretor do Instituto de Genômica Icahn, Vice-Presidente de Imunologia e Imunoterapia, Diretor Associado do Instituto de Imunologia de Precisão Marc e Jennifer Lipschultz, e Professor de Engenharia Genética na Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai. “O que é tão empolgante é que nosso tratamento transforma essas células, passando de protetoras do câncer para destruidoras dele. Tornamos inimigos em aliados.”
Próximos Passos
Os pesquisadores ressaltam que estudos em humanos ainda são necessários para determinar se a terapia é segura e eficaz para os pacientes. Os resultados devem ser vistos como uma prova de conceito, não como uma cura.
“Isso estabelece um novo caminho para tratar o câncer,” afirma Dr. Brown. “Ao direcionar os macrófagos tumorais, mostramos que é possível eliminar cânceres que são refratários a outras imunoterapias.”
A equipe está agora refinando a abordagem, com foco no controle de onde e como a IL-12 é liberada dentro dos tumores em modelos de camundongos. O objetivo é maximizar o impacto da terapia enquanto mantém a segurança à medida que se aproxima dos testes em humanos. Além do câncer de pulmão e ovário, os pesquisadores acreditam que essa estratégia pode formar a base para futuras terapias CAR T que remodelam tumores atacando suas células de suporte, e não apenas as células cancerígenas propriamente ditas.
O artigo é intitulado “Células CAR-T direcionadas a macrófagos blindados resetam e reprogramam o microambiente tumoral e controlam o crescimento do câncer metastático.”
Os autores do estudo, conforme listado na revista, são Jaime Mateus-Tique, Ashwitha Lakshmi, Bhavya Singh, Rhea Iyer, Alfonso R. Sánchez-Paulete, Chiara Falcomata, Matthew Lin, Gvantsa Pantsulaia, Alexander Tepper, Trung Nguyen, Angelo Amabile, Gurkan Mollaoglu, Luisanna Pia, Divya Chhamalwan, Jessica Le Berichel, Hunter Potak, Marco Colonna, Alessia Baccarini, Joshua Brody, Miriam Merad e Brian D. Brown.
O trabalho foi financiado por subsídios do NIH (U01CA28408, R01CA254104), pela Alliance for Cancer Gene Therapy, pela Feldman Family Foundation e pela Applebaum Foundation.
