O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) é o tipo mais comum e o mais fatal de câncer pancreático. As estratégias de tratamento geralmente se concentram em bloquear um gene cancerígeno frequentemente mutado chamado KRAS. Embora essa abordagem possa funcionar em alguns casos, muitos tumores de ADP eventualmente conseguem escapar dessas terapias. Pesquisadores acreditam que a combinação de tratamentos que atacam alvos moleculares adicionais pode, um dia, ajudar os médicos a superar essa resistência.
Em 2023, pesquisadores do laboratório do Professor Adrian Krainer, da Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), identificaram uma proteína chamada SRSF1 como um dos primeiros gatilhos da formação de tumores de ADP. Ao analisar mais profundamente os dados desse estudo, uma nova equipe liderada pelo ex-aluno de pós-graduação da CSHL, Alexander Kral, descobriu que a SRSF1 não atua sozinha. Em vez disso, ela faz parte de um sistema molecular de três componentes que impulsiona o câncer a se tornar mais agressivo.
“Nossa teoria era de que algumas das mudanças causadas pelos níveis elevados de SRSF1 estavam desempenhando um papel no crescimento acelerado do tumor que estávamos observando,” explica Kral. “Focamos em uma molécula que acreditávamos ser um motor importante disso chamada Aurora kinase A (AURKA). Descobrimos que faz parte de um circuito regulatório complexo que inclui não apenas AURKA e SRSF1, mas também outro oncogene-chave chamado MYC.”
Como Funciona um Circuito Autossustentável de Câncer
Dentro desse sistema, a SRSF1 controla a AURKA alterando a forma como suas instruções genéticas são processadas por meio de um mecanismo conhecido como splicing alternativo. Isso resulta em níveis mais altos de AURKA, que então ajuda a estabilizar e proteger a proteína MYC. A MYC, por sua vez, aumenta a produção de SRSF1, reiniciando todo o processo e permitindo que o ciclo promotor do câncer continue.
“Pequenos pedaços desse circuito já eram conhecidos anteriormente, mas não tínhamos a imagem completa até agora,” diz Krainer. “Assim que descobrimos que o splicing alternativo de AURKA estava envolvido, começamos a investigar maneiras de interrompê-lo.”
Desmantelando o Circuito com um Único Alvo
Para interferir nesse processo, a equipe criou um oligonucleotídeo antisense (ASO) projetado para alterar como a AURKA é processada. ASOs são moléculas sintéticas curtas que o laboratório de Krainer tem ampla experiência em desenvolver. O grupo havia criado anteriormente o Spinraza, o primeiro tratamento aprovado pelo FDA para a atrofia muscular espinhal.
Com base em suas descobertas anteriores, os pesquisadores esperavam que o novo ASO bloqueasse o splicing da AURKA. Em vez disso, nas células de câncer pancreático, o efeito foi muito mais dramático. O tratamento fez com que todo o circuito promotor do câncer se desmantelasse. As células tumorais perderam a viabilidade e ativaram a apoptose, uma forma de morte celular programada.
“É como matar três coelhos com uma cajadada só,” explica Krainer. “SRSF1, AURKA e MYC são todos oncogenes que contribuem para a progressão do ADP. Ao simplesmente direcionar o splicing da AURKA com nosso ASO, observamos também a perda dessas outras duas moléculas.”
Perspectivas para Futuras Terapias Contra o Câncer
O laboratório de Krainer continua a aprimorar o ASO, embora qualquer possível uso em pacientes ainda esteja longe. Krainer enfatiza que grandes avanços médicos frequentemente começam com esse tipo de pesquisa fundamental. O Spinraza seguiu um caminho semelhante antes de salvar milhares de vidas. Com mais refinamentos, esse trabalho pode um dia contribuir para um tratamento novo e eficaz contra o câncer pancreático.
