O trato digestivo humano substitui suas células mais rapidamente do que qualquer outro tecido do corpo. A cada poucos dias, células novas são produzidas por células-tronco especializadas que mantêm a mucosa intestinal saudável. No entanto, com o passar do tempo, essas células-tronco começam a acumular alterações epigenéticas. Esses marcadores químicos anexados ao DNA funcionam como interruptores, regulando quais genes permanecem ativos e quais são silenciados.
Um novo estudo publicado na Nature Aging revela que essas alterações seguem um padrão claro em vez de aparecerem aleatoriamente. A equipe de pesquisa internacional foi liderada pelo Prof. Francesco Neri da Universidade de Turim, na Itália. Os cientistas identificaram um processo que eles chamam de deriva ACCA (Associada ao Envelhecimento e ao Câncer de Cólon), um deslocamento gradual nos marcadores epigenéticos que se torna mais pronunciado à medida que as pessoas envelhecem. “Observamos um padrão epigenético que se torna cada vez mais evidente com a idade”, afirma o Prof. Neri, que foi líder de grupo no Leibniz Institute on Aging — Fritz Lipmann Institute em Jena.
Padrões de Envelhecimento Relacionados ao Risco de Câncer
Os genes mais afetados por essa deriva são aqueles que ajudam a manter o equilíbrio normal dos tecidos. Muitos deles estão envolvidos na renovação da mucosa intestinal através da via de sinalização Wnt. Quando esses genes são alterados, a capacidade do intestino de se reparar começa a enfraquecer.
Os pesquisadores descobriram que o mesmo padrão de deriva aparece não apenas nos tecidos intestinais envelhecidos, mas também em quase todas as amostras de câncer de cólon que analisaram. Essa sobreposição sugere que células-tronco envelhecidas podem criar condições que tornam o câncer mais propenso a se desenvolver.
Uma Colcha de Retalhos de Envelhecimento no Intestino
Uma descoberta impressionante é que o envelhecimento não afeta o intestino de maneira uniforme. O intestino é composto por pequenas estruturas chamadas criptas, cada uma formada a partir de uma única célula-tronco. Se essa célula-tronco desenvolver alterações epigenéticas, cada célula dentro da cripta herdará essas alterações.
A Dra. Anna Krepelova explica como esse processo acontece. “Com o tempo, cada vez mais áreas com um perfil epigenético mais antigo se desenvolvem no tecido. Através do processo natural de divisão das criptas, essas regiões continuam a se expandir e podem continuar a crescer ao longo de muitos anos.”
Como resultado, os intestinos de adultos mais velhos tornam-se uma mistura de criptas mais jovens e muito mais antigas. Algumas áreas permanecem relativamente saudáveis, enquanto outras estão mais propensas a gerar células danificadas, aumentando as chances de crescimento do câncer.
Perda de Ferro Interfere na Reparação do DNA
Os pesquisadores também descobriram por que essa deriva epigenética ocorre. À medida que as células intestinais envelhecem, elas absorvem menos ferro e liberam mais dele. Isso reduz a quantidade de ferro (II) disponível no núcleo celular. O ferro (II) é essencial para o funcionamento adequado das enzimas TET (translocação dez-onze), que normalmente ajudam a remover metilações de DNA em excesso.
Quando os níveis de ferro caem, essas enzimas não funcionam de maneira eficiente. Como resultado, as metilações excessivas de DNA permanecem intactas em vez de serem degradadas.
“Quando não há ferro suficiente nas células, marcas defeituosas permanecem no DNA. E as células perdem a capacidade de remover essas marcas,” diz a Dra. Anna Krepelova. À medida que a atividade de TET diminui, as metilações de DNA se acumulam, genes-chave são silenciados e “caem em silêncio”. Essa reação em cadeia acelera ainda mais a deriva epigenética.
Inflamação Acelera o Processo de Envelhecimento
A inflamação relacionada à idade no intestino agrava o problema. A equipe mostrou que até mesmo sinais inflamatórios leves podem perturbar o equilíbrio do ferro dentro das células e impor estresse adicional ao metabolismo. Ao mesmo tempo, a sinalização Wnt enfraquece, reduzindo a capacidade das células-tronco de permanecerem ativas e saudáveis.
Juntas, a desregulação do ferro, a inflamação e a diminuição da sinalização Wnt atuam como um acelerador para a deriva epigenética. Devido a isso, o envelhecimento no intestino pode começar mais cedo e progredir mais rapidamente do que os cientistas acreditavam anteriormente.
É Possível Retardar o Envelhecimento do Intestino?
Apesar da complexidade desses processos, as descobertas oferecem alguma esperança. Em experimentos de laboratório utilizando culturas de organoides, modelos intestinais em miniatura cultivados a partir de células-tronco, os pesquisadores conseguiram retardar ou reverter parcialmente a deriva epigenética. Eles alcançaram isso restaurando a absorção de ferro ou aumentando diretamente a sinalização Wnt.
Ambas as abordagens reativaram as enzimas TET e permitiram que as células começassem a eliminar as metilações excessivas de DNA novamente. “Isso significa que o envelhecimento epigenético não precisa ser um estado fixo e final,” diz a Dra. Anna Krepelova. “Pela primeira vez, estamos vendo que é possível ajustar os parâmetros do envelhecimento que estão profundamente enraizados no núcleo molecular da célula.”
