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Uma nova análise conduzida por pesquisadores do University College London sugere que a doença de Alzheimer pode depender muito mais de um único gene do que se reconhecia anteriormente. O estudo estima que mais de 90% dos casos de Alzheimer poderiam não se desenvolver sem a influência de um único gene chamado APOE.
Os pesquisadores também descobriram que o impacto do gene se estende além do Alzheimer. A análise indica que quase metade de todos os casos de demência pode também depender da contribuição do APOE.
Publicados na npj Dementia, os achados enfatizam o APOE e a proteína que ele produz como um alvo significativo, embora frequentemente negligenciado, para o desenvolvimento de medicamentos. Focar nesse gene pode abrir portas para a prevenção ou tratamento de uma grande parte dos casos de demência em todo o mundo.
Entendendo o Gene APOE e Suas Variantes
Cientistas sabem há décadas que o APOE está relacionado à doença de Alzheimer. O gene possui três formas comuns, ou alelos, denominadas ε2, ε3 e ε4. Cada pessoa possui duas cópias do gene, resultando em seis combinações possíveis* desses variantes.
Pesquisas iniciadas na década de 1990 mostraram que indivíduos que possuem uma ou duas cópias do variante ε4 enfrentam um risco significativamente maior de desenvolver Alzheimer em comparação àqueles que herdaram duas cópias de ε3. Em contrapartida, pessoas com ε2 geralmente apresentam um risco menor do que os portadores de ε3.
Por Que os Cientistas Dizem Que o Papel do APOE Foi Subestimado
O autor principal Dr. Dylan Williams (Divisão de Psiquiatria da UCL e Unidade para Saúde e Envelhecimento ao Longo da Vida em UCL) comentou: “Há muito tempo subestimamos a contribuição do gene APOE para a carga da doença de Alzheimer. O variante ε4 do APOE é bem reconhecido como prejudicial pelos pesquisadores de demência, mas grande parte da doença não ocorreria sem o impacto adicional do comum alelo ε3, que tem sido normalmente mal interpretado como neutro em termos de risco para Alzheimer.
“Quando consideramos as contribuições de ε3 e ε4, podemos ver que o APOE potencialmente tem um papel em quase todos os casos de Alzheimer. Consequentemente, se soubéssemos como reduzir o risco que as variantes ε3 e ε4 conferem às pessoas, poderíamos conseguir prevenir a maioria das doenças.”
A Maior Estudo de Modelagem sobre o Impacto Populacional do APOE
Esta pesquisa representa o esforço de modelagem mais abrangente até agora para estimar quantos casos de Alzheimer e demência na população estão ligados aos variantes comuns do APOE. A equipe combinou evidências que ligam ε3 e ε4 ao Alzheimer, diagnósticos de demência mais amplos e às alterações cerebrais que precedem a doença.
Uma grande força da análise foi o acesso a dados de quatro estudos muito grandes, com mais de 450.000 participantes. Isso permitiu que os pesquisadores identificassem um grupo considerável de indivíduos com duas cópias de ε2, um grupo incomum, mas de baixo risco, e utilizassem isso como base para comparação pela primeira vez neste tipo de estudo.
Quanta Demência e Alzheimer Pode Dependendo do APOE
Utilizando essa abordagem, os pesquisadores estimaram que entre 72% e 93% dos casos de Alzheimer não teriam ocorrido sem as variantes ε3 e ε4 do APOE. Além disso, concluíram que cerca de 45% de todos os casos de demência podem depender da influência desse gene.
Esses números são superiores às estimativas anteriores do papel do APOE, principalmente porque esta análise considerou os efeitos de ε3 e ε4 em vez de se concentrar apenas em ε4.
Por Que os Resultados Variaram Entre os Estudos
Os quatro estudos incluídos na análise não produziram resultados idênticos. As diferenças surgiram a partir de como o Alzheimer e a demência foram definidos e medidos, como se os diagnósticos foram baseados em registros médicos, outras classificações de demência, ou acúmulo de amiloide observado em exames de imagem do cérebro. A variação no tempo de acompanhamento e nos métodos de recrutamento também desempenhou um papel.
De maneira geral, as evidências combinadas sugerem que o APOE é provavelmente responsável por pelo menos três quartos dos casos de Alzheimer e possivelmente mais.
Implicações para o Desenvolvimento de Medicamentos e Prevenção
Os achados indicam que o APOE deve se tornar uma prioridade maior nas pesquisas voltadas a entender os mecanismos da doença e desenvolver novos tratamentos.
Dr. Williams afirmou: “Tem havido progressos significativos nos últimos anos em edição genética e outras formas de terapia genética para abordar diretamente os fatores de risco genéticos. Além disso, o risco genético também nos aponta para partes da nossa fisiologia que poderíamos almejar com medicamentos mais convencionais. Intervir especificamente no gene APOE ou na via molecular entre o gene e a doença poderia ter um grande potencial, provavelmente subestimado, para prevenir ou tratar a grande maioria da doença de Alzheimer.
“A extensão com que o APOE tem sido pesquisado em relação ao Alzheimer ou como um alvo para medicamentos claramente não foi proporcional à sua real importância.”
A Genética É Poderosa, Mas Não É Tudo
Apesar da forte influência do APOE, ele não é a única causa do Alzheimer ou de outras demências. Mesmo entre as pessoas no grupo de maior risco, aquelas com duas cópias de ε4, o risco vitalício de Alzheimer permanece abaixo de 70%.
Conforme Dr. Williams explicou: “A maioria das pessoas com fatores de risco genéticos como APOE ε3 e ε4 não desenvolverá demência em uma vida típica, pois há interações complexas em jogo com outros fatores de risco genéticos e ambientais que contribuem. Compreender o que modifica o risco que as pessoas herdaram dos seus genes APOE é outra questão crucial que os pesquisadores de demência precisam enfrentar.
“Por exemplo, outras pesquisas sugerem que talvez metade da incidência de demência possa ser prevenido ou atrasado ao melhorar muitos fatores de risco modificáveis, como isolamento social, colesterol alto ou tabagismo, em populações.** Com doenças complexas como Alzheimer e outras que causam demência, haverá mais de uma maneira de reduzir a ocorrência da doença. Devemos explorar muitas opções pelas quais poderíamos modificar o risco de Alzheimer e demência, incluindo, mas não se limitando a estratégias relacionadas ao APOE.
“Todavia, não devemos ignorar o fato de que, sem as contribuições de ε3 e ε4, a maioria dos casos da doença de Alzheimer não ocorreria, independentemente de quais outros fatores são herdados ou vivenciados pelos portadores dessas variantes ao longo da vida.”
Suporte ao Estudo e Reação de Especialistas
O estudo foi realizado por pesquisadores da UCL e da Universidade da Finlândia Oriental e recebeu financiamento da Alzheimer’s Research UK, do Medical Research Council e de outras organizações.
A Dra. Sheona Scales, diretora de Pesquisa da Alzheimer’s Research UK, comentou: “Este estudo destaca que mais casos de Alzheimer estão ligados ao gene APOE do que se pensava anteriormente. No entanto, nem todos que possuem essas variantes desenvolverão Alzheimer, demonstrando a complexa relação entre genética e outros fatores de risco para a demência.
“Apesar de o APOE estar vinculado ao Alzheimer, muito poucos tratamentos em ensaios clínicos visam diretamente este gene. As descobertas deste estudo mostram que mais pesquisas sobre o APOE serão importantes para desenvolver futuras estratégias de prevenção e tratamento para o Alzheimer.
“A Alzheimer’s Research UK está satisfeita em apoiar o Dr. Williams enquanto ele continua a investigar como a genética, juntamente com fatores ambientais e sociais, influencia o risco de demência, o que nos aproximará, em última análise, de uma cura.”
Por Que as Variantes do APOE Aumentam o Risco de Demência
Pesquisas anteriores sugerem que a variante ε4 pode aumentar o risco de demência porque a proteína que produz é menos eficaz na eliminação da beta-amiloide (uma proteína pegajosa que forma placas). Também prejudica como as células do cérebro gerenciam gorduras e energia e promove inflamação, que pode gradualmente danificar neurônios e aumentar a vulnerabilidade ao Alzheimer e a demências relacionadas. Mais pesquisas são necessárias para confirmar esses processos e explicar por que ε3 aumenta o risco de demência em comparação com ε2.
Notas
* As seis combinações do gene APOE são: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. Os variantes são referidos como APOE2, APOE3, APOE4 em relação ao tipo de proteína APOE.
** A Comissão Lancet sobre prevenção, intervenção e cuidados da demência 2024
