Em uma série de experimentos com modelos de camundongos para câncer de mama, pâncreas e musculares, cientistas do Hospital Infantil Johns Hopkins All Children’s descobriram novas evidências de que fortalecer as defesas imunológicas naturais do corpo pode tanto evitar o retorno do câncer quanto melhorar as taxas de sobrevivência.
A pesquisa, publicada recentemente na Nature Immunology e financiada pelo Instituto Nacional do Câncer/NIH, centrou-se em descobrir novas abordagens para ajudar o sistema imunológico a reconhecer e destruir tumores que frequentemente escapam da detecção.
Vários tumores malignos são considerados imuno-supressores ou “frios”, uma vez que as defesas do corpo falham em reconhecê-los como ameaças. Pacientes com esses tumores “frios” costumam responder mal aos tratamentos tradicionais e apresentam resultados menos favoráveis. A equipe de Johns Hopkins buscou descobrir como transformar esses tumores imuno-frios em tumores “quentes”, que são mais responsivos ao ataque de células imunológicas, como células B e T. Isso poderia tornar a quimioterapia e a imunoterapia muito mais eficazes.
A partir de seus estudos anteriores sobre câncer de mama, os pesquisadores sugeriram que estimular o ambiente tumoral com substâncias que ativam o sistema imunológico poderia melhorar a força e a organização das estruturas linfoides terciárias (TLSs), que são centros especializados onde as células imunológicas se reúnem e coordenam um ataque contra o câncer.
As TLSs são aglomerados de linfócitos que aparecem em áreas de inflamação crônica, incluindo tumores imuno-quentes. Sua presença está fortemente associada a melhores resultados de tratamento e maior sobrevivência, pois ajudam a orquestrar uma resposta imunológica focada.
Para testar sua hipótese, a equipe recriou as condições de um ambiente tumoral rico em TLS para identificar quais sinais provocam a formação de TLS. Eles então introduziram esses sinais em tumores em camundongos que não possuíam TLS, usando duas moléculas imunostimulantes (agonistas) projetadas para ativar a proteína STING e o receptor de linfotoxina-β (LTβR).
Quando ambas as proteínas foram ativadas simultaneamente, o sistema imunológico respondeu de forma rápida e poderosa. Células T citotóxicas (CD8⁺ T) foram acionadas, inibindo o crescimento do tumor, enquanto novos vasos sanguíneos endoteliais de alta especialização começaram a se formar. Esses vasos funcionaram como portões, permitindo a entrada de grandes quantidades de células T e B nos tumores e organizando-se em novas TLSs.
Dentro dessas TLSs, as células B iniciaram reações de centro germinativo, se transformaram em células plasmáticas produtoras de anticorpos e criaram células de memória de longa duração. Os pesquisadores também encontraram anticorpos IgG específicos para o tumor e células plasmáticas persistentes na medula óssea, indicando uma defesa imunológica duradoura e sistêmica capaz de prevenir o retorno do câncer.
O tratamento também aumentou as células T ajudantes (CD4⁺) e as células de memória CD8⁺, além de equilibrar a sinalização imunológica, fortalecendo tanto a imunidade mediada por anticorpos (humoral) quanto a imunidade mediada por células.
No conjunto, os pesquisadores afirmam que os achados sugerem que esforços precoces e combinados para aumentar a atividade das células T não apenas eliminam as células tumorais diretamente, mas também induzem a maturação das TLS que sustenta e amplifica as respostas antitumorais.
“Nossos achados mostram que podemos induzir terapeuticamente TLS funcionais em tumores imuno-frios”, diz Masanobu Komatsu, Ph.D., investigador principal do estudo e cientista sênior do Instituto de Câncer e Doenças Sanguíneas do Johns Hopkins All Children’s. “Ao construir a infraestrutura imunológica correta dentro dos tumores, podemos potencializar as defesas do próprio paciente — tanto as células T quanto as células B — contra o crescimento, recaída e metastização do câncer.”
Como a abundância de TLS se correlaciona com melhores resultados em vários tipos de tumores, o uso combinado dos dois estimuladores de proteínas pode oferecer uma maneira amplamente aplicável de aumentar a eficácia das terapias existentes, incluindo inibidores de checkpoint, que são um pilar das imunoterapias, e quimioterapia tradicional.
A equipe de Komatsu está investigando ainda mais o mecanismo de ação da terapia TLS e se preparando para sua aplicação clínica em pacientes oncológicos adultos e pediátricos.
Esta pesquisa foi apoiada por bolsas do Instituto Nacional do Câncer/NIH R01, pelo Programa de Pesquisa sobre Câncer Dirigido pelo Congresso do Departamento de Defesa, e pelo Programa de Pesquisa sobre Câncer Bankhead Coley do Departamento de Saúde da Flórida.
Um dos co-autores do estudo possui potenciais conflitos de interesse.
