A mais recente classe de medicamentos para a doença de Alzheimer é a primeira a demonstrar que pode retardar o avanço da enfermidade. Esses tratamentos normalmente permitem que os pacientes mantenham a independência por cerca de 10 meses a mais. Conhecidos como anticorpos monoclonais, os medicamentos agem reduzindo os níveis de amiloide, uma proteína prejudicial que se acumula no cérebro. No entanto, os pacientes devem receber doses elevadas através de infusões uma ou duas vezes por mês.
Cientistas estão investigando agora maneiras de tornar o tratamento menos frequente e, potencialmente, mais eficaz. Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis desenvolveram uma terapia experimental de imunoterapia celular que requer apenas uma única injeção. Em camundongos, a terapia impediu a formação de placas de amiloide quando administrada antes que o acúmulo de placas começasse. Quando a terapia foi aplicada a camundongos que já apresentavam placas, ela reduziu a quantidade de amiloide no cérebro em cerca de 50%.
Os resultados foram publicados em 5 de março na revista Science.
Transformando Astrocitos em Células de Remoção de Placas
A nova estratégia é inspirada nas terapias CAR-T utilizadas no tratamento do câncer. Nessas terapias, células T do sistema imunológico são geneticamente modificadas para identificar e atacar células cancerígenas. Neste enfoque para Alzheimer, os cientistas modificaram um tipo diferente de célula. Eles equiparam astrocitos, um tipo comum de célula cerebral, com um dispositivo CAR que permite que essas células se fixem a alvos específicos e os destruam.
Esses astrocitos CAR engenheirados atuam como poderosas células de limpeza no cérebro. Seu design permite que localizem e removam proteínas prejudiciais que contribuem para o declínio cognitivo.
“Este estudo marca a primeira tentativa bem-sucedida de engenharia dos astrocitos para atingir e remover especificamente as placas de beta-amiloide nos cérebros de camundongos com doença de Alzheimer,” disse o autor sênior do estudo, Marco Colonna, MD, Professor Robert Rock Belliveau de Patologia na WashU Medicine. “Embora ainda haja muito trabalho a ser feito para otimizar a abordagem e lidar com possíveis efeitos colaterais, esses resultados abrem uma nova e empolgante oportunidade de desenvolver os astrocitos CAR em uma imunoterapia para doenças neurodegenerativas e até mesmo tumores cerebrais.”
Como as Placas de Amiloide Danificam o Cérebro
A doença de Alzheimer se inicia quando uma proteína pegajosa chamada beta-amiloide se acumula no cérebro, formando placas. Esses depósitos desencadeiam uma série de mudanças prejudiciais que acabam levando à redução do volume cerebral e ao declínio das funções cognitivas.
Normalmente, células imunológicas no cérebro, conhecidas como microglia, ajudam a remover resíduos celulares. Contudo, durante doenças neurodegenerativas como Alzheimer, essas células podem ficar sobrecarregadas e perder a capacidade de manter o cérebro livre de materiais nocivos.
Reprogramando Células Cerebrais para Remover Amiloide
Para diminuir a carga nas microglia, o primeiro autor Yun Chen, PhD, então um estudante de doutorado trabalhando nos laboratórios de Colonna e David M. Holtzman, MD, Professor Distinto de Neurologia na WashU Medicine, concentrou-se nos astrocitos. Os astrocitos são as células mais abundantes do cérebro e, normalmente, ajudam a manter um ambiente saudável para os neurônios.
Chen redesenhou os astrocitos para se tornarem células especializadas na remoção de amiloide. Ele introduziu um gene que produz um receptor de antígeno quimérico (CAR) nos astrocitos usando um vírus inofensivo injetado em camundongos. Uma vez expresso na superfície dos astrocitos, o CAR permitiu que essas células capturassem e engolissem proteínas beta-amiloide. Com essa nova capacidade, os astrocitos se concentraram em remover placas de beta-amiloide em camundongos propensos a desenvolvê-las. Os astrocitos normalmente ajudam a manter a ordem no cérebro.
Avaliando a Terapia em Camundongos Prôneos a Alzheimer
Os camundongos que possuem mutações genéticas associadas a um risco maior de desenvolver a doença de Alzheimer começam a desenvolver placas de beta-amiloide que preenchem o cérebro por volta dos seis meses de idade. Chen, que agora é pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Holtzman, testou a terapia em dois grupos desses camundongos. Um grupo recebeu o vírus com o gene CAR antes do aparecimento das placas, enquanto o segundo grupo recebeu o tratamento após já terem placas em seus cérebros. Os pesquisadores então aguardaram três meses para avaliar os resultados.
Nos camundongos mais jovens, os astrocitos CAR-engenheirados impediram a formação das placas. Quando chegaram a quase seis meses de idade, momento em que camundongos não tratados geralmente possuem cérebros repletos de placas de amiloide, os camundongos tratados não apresentaram placas detectáveis.
Nos camundongos mais velhos, que já tinham cérebros cheios de placas no início do tratamento, a terapia reduziu os níveis de placas de amiloide em cerca de 50% em comparação com camundongos que receberam um vírus que não continha o gene CAR.
Uma Terapia Potencial de Aplicação Única
A equipe de pesquisadores já registrou uma patente relacionada ao seu método de engenharia de astrocitos CAR com a assistência do Escritório de Gestão de Tecnologia da WashU.
“Consistente com os tratamentos com medicamentos anticorpos, essa nova imunoterapia com astrocitos CAR é mais eficaz quando administrada nas fases iniciais da doença,” disse Holtzman, que é coautor do artigo. “Mas onde ela se distingue, e onde pode fazer a diferença no atendimento clínico, é na injeção única que reduziu com sucesso a quantidade de proteínas prejudiciais no cérebro dos camundongos.”
Potencial Futuro para Alzheimer e Tumores Cerebrais
A equipe de pesquisa planeja continuar refinando a terapia com astrocitos CAR. O trabalho futuro se concentrará em melhorar a precisão com que as células miram as proteínas prejudiciais, garantindo que a atividade normal das células cerebrais não seja interrompida.
Os pesquisadores também acreditam que a tecnologia pode ser adaptada para outras doenças. Ao modificar o dispositivo CAR para reconhecer marcadores encontrados em tumores cerebrais, os astrocitos poderiam ser potencialmente redirecionados de limpar detritos para destruir diretamente células tumorais. Essa estratégia poderia eventualmente levar a novos tratamentos para tumores cerebrais e outras desordens que afetam o sistema nervoso central.
