Lesões graves na função renal de curto prazo, conhecidas como lesão renal aguda (LRA), podem colocar a vida em risco e aumentar a probabilidade de desenvolver doenças renais crônicas permanentes. A LRA pode ocorrer após estressores significativos, como sepse ou cirurgias cardíacas, e mais da metade dos pacientes em terapia intensiva a experimenta. Nenhuma medicação aprovada atualmente existe para tratar essa condição.
PESQUISADORES da Universidade de Utah Health (U of U Health) descobriram que moléculas lipídicas chamadas ceramidas iniciam a LRA através da danificação das mitocôndrias que fornecem energia às células renais. Ao usar um candidato a medicamento alternativo projetado para modificar como as ceramidas são processadas, a equipe protegeu a estrutura mitocondrial e evitou lesão renal em camundongos.
“Nós reverteremos completamente a patologia da lesão renal aguda ao inativar as ceramidas”, afirma Scott Summers, PhD, professor distinto e chefe do Departamento de Nutrição e Fisiologia Integrativa da Universidade de Utah e autor sênior do estudo. “Ficamos atordoados – não só a função renal permaneceu normal, mas as mitocôndrias estavam intactas”, diz Summers. “Foi realmente notável.”
Os resultados foram publicados na Cell Metabolism.
Elevações de ceramida podem servir como sinal de alerta precoce
Estudos anteriores do laboratório de Summers mostraram que as ceramidas podem prejudicar órgãos como coração e fígado. Quando os pesquisadores mediram as ceramidas em modelos de LRA, descobriram uma forte relação: os níveis aumentaram drasticamente após a lesão em camundongos e em amostras de urina humana.
“Os níveis de ceramida estão muito elevados na lesão renal”, diz Rebekah Nicholson, PhD, primeira autora do trabalho, que completou a pesquisa como estudante de graduação em nutrição e fisiologia integrativa na U of U Health e agora é bolsista de pós-doutorado no Arc Institute. “Eles sobem rapidamente após o dano aos rins e se elevam em relação à gravidade da lesão. Quanto pior for a lesão renal, mais altos serão os níveis de ceramida.”
Essas descobertas indicam que ceramidas na urina poderiam atuar como um biomarcador precoce para a LRA, fornecendo aos clínicos uma ferramenta para identificar pacientes vulneráveis, incluindo aqueles que se preparam para cirurgias cardíacas, antes do início dos sintomas. “Se pacientes estão passando por um procedimento que sabemos que os coloca em alto risco de LRA, podemos prever melhor se eles realmente terão uma”, diz Nicholson.
Modificar a produção de ceramida protege a função renal
A equipe quase eliminou a lesão renal em um modelo de camundongo ao modificar o programa genético que controla a produção de ceramida. Essa mudança produziu “super camundongos” que não desenvolveram LRA mesmo em condições que normalmente causariam danos severos.
Os pesquisadores então testaram um candidato a medicamento que reduz ceramidas criado pela Centaurus Therapeutics, uma empresa cofundada por Summers. Camundongos tratados previamente evitaram a lesão renal, mantiveram a função renal normal, permaneceram ativos e apresentaram rins que pareciam quase normais sob o microscópio. Nicholson observa que seu modelo impõe estresse extremo aos rins, tornando “realmente notável que os camundongos estivessem protegidos da lesão.”
“Esses camundongos pareciam incríveis,” acrescenta Summers.
A equipe descobriu que as ceramidas prejudicam as mitocôndrias, que são as partes da célula responsáveis pela produção de energia. Mitocôndrias danificadas nas células renais tornam-se distorcidas e funcionam mal. Ajustar a produção de ceramida, seja geneticamente ou com o medicamento, manteve as mitocôndrias intactas e funcionando mesmo sob pressão.
POTENCIAL PARA TRATAMENTO FUTURO FOCADO NA SAÚDE MITOCONDRIAL
Summers explica que o composto utilizado neste estudo é intimamente relacionado, mas não idêntico, ao medicamento redutor de ceramida que entrou em testes clínicos humanos. Ele enfatiza que os resultados em camundongos não necessariamente preveem os resultados em humanos e que mais pesquisas são necessárias para confirmar a segurança.
“Estamos entusiasmados com a proteção que esse composto alternativo apresentou, mas ainda estamos em fase pré-clínica”, diz Summers. “Precisamos ser cautelosos e fazer nosso dever de casa para garantir que essa abordagem realmente seja segura antes de movê-la para pacientes.”
Apesar disso, os pesquisadores estão encorajados pelos achados. Se os resultados se estenderem aos humanos, o medicamento poderia ser administrado antecipadamente a indivíduos que enfrentam alto risco de LRA, incluindo pacientes em cirurgia cardíaca, onde cerca de um quarto deles experiência a condição.
Como o medicamento parece funcionar ao manter a saúde mitocondrial, a equipe acredita que a abordagem pode ser relevante para outros distúrbios associados à disfunção mitocondrial.
“Problemas mitocondriais aparecem em muitas doenças – insuficiência cardíaca, diabetes, doença hepática gordurosa,” diz Summers. “Portanto, se conseguirmos realmente restaurar a saúde mitocondrial, as implicações podem ser enormes.”
Os resultados foram publicados na Cell Metabolism como “Modulação Terapêutica da Estrutura da Ceramida Previna lesão renal.”
FINANCIAMENTO E DIVULGAÇÕES
Este trabalho foi apoiado por uma concessão de Instrumento Compartilhado NCRR, o Projeto de Medicina de Precisão Renal e várias filiais dos Institutos Nacionais de Saúde, incluindo o Instituto Nacional do Câncer (P30CA042014, CA272529), o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (DK115824, DK116888, DK116450, DK130296, DK108833, DK112826, 1F31DK134088 e 5T32DK091317), e o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (3R35GM131854 e 3R35GM131854-04S1). Apoio adicional veio da Fundação de Pesquisa em Diabetes Juvenil (JDRF 3-SRA-2019-768-A-B), do Programa de Enriquecimento da Diversidade Pós-Doutoral da Fundação Burroughs Wellcome (1058616), da Associação Americana do Diabetes, da Associação Americana do Coração, da Fundação Margolis, e do Centro de Pesquisa em Diabetes e Metabolismo da Universidade de Utah. Os autores afirmam que o conteúdo é de sua responsabilidade e não reflete necessariamente as opiniões dos Institutos Nacionais de Saúde.
Scott Summers e Jeremy Blitzer são cofundadores e acionistas da Centaurus Therapeutics. Liping Wang também é acionista. DN e Blitzer estão listados como inventores nas patentes dos EUA 1177684, 11597715 e 11135207 licenciadas para a Centaurus Therapeutics, Inc.
