Os poliaminas são moléculas produzidas naturalmente que estão presentes em todas as células vivas. Elas desempenham um papel crucial em funções biológicas básicas, incluindo crescimento celular e especialização. Nos últimos anos, cientistas têm se concentrado nesses compostos, especialmente a espermidina, devido ao seu potencial para apoiar o envelhecimento saudável. Muitas vezes descritos como ‘geroprotetores’, esses compostos demonstraram estimular a autofagia, um processo celular de reciclagem que elimina componentes danificados. Esse benefício depende em grande parte de uma proteína chamada fator de iniciação da tradução eucariota 5A (eIF5A1).
Ao mesmo tempo, os pesquisadores observaram repetidamente altos níveis de poliaminas em diversos tipos de câncer, onde estão associados ao crescimento agressivo dos tumores. Esse contraste criou um enigma científico. Como podem as mesmas moléculas que parecem promover a longevidade também estar ligadas ao câncer?
Um Enigma Molecular no Metabolismo do Câncer
Embora a conexão entre poliaminas e câncer seja reconhecida há anos, os mecanismos detalhados por trás de seu papel na progressão tumoral ainda não estão claros. Sabe-se que as células cancerígenas alteram seu metabolismo, dependendo fortemente da glicólise aeróbica para gerar energia rapidamente. No entanto, como exatamente as poliaminas influenciam essa mudança metabólica não foi compreendido completamente.
Para complicar ainda mais, o eIF5A1 tem funções bem estabelecidas em células normais e saudáveis. Uma proteína intimamente relacionada, o eIF5A2, compartilha 84% de sua sequência de aminoácidos, mas está ligada ao desenvolvimento do câncer. Por que duas proteínas quase idênticas se comportam de forma tão diferente é uma grande questão sem resposta.
Análise Proteômica em Larga Escala Revela Vias Distintas
Para investigar, uma equipe liderada pelo Professor Associado Kyohei Higashi, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Ciência de Tóquio, no Japão, realizou um estudo aprofundado utilizando métodos moleculares e proteômicos avançados. Os resultados foram publicados no Volume 301, Edição 8 do Journal of Biological Chemistry. As descobertas esclarecem como as poliaminas estimulam o crescimento de células cancerígenas através de rotas biológicas que diferem das envolvidas no envelhecimento saudável.
Os pesquisadores trabalharam com linhagens celulares cancerígenas humanas para examinar como as poliaminas afetam a produção de proteínas e o metabolismo. Primeiro, reduziram os níveis de poliaminas usando um medicamento e, em seguida, os restauraram pela adição de espermidina. Essa abordagem permitiu medir diretamente o impacto das poliaminas nas células cancerígenas. Utilizando técnicas proteômicas de alta resolução, analisaram mudanças em mais de 6.700 proteínas.
Os resultados mostraram que as poliaminas aumentam principalmente a glicólise, o processo que rapidamente converte glicose em energia, ao invés de melhorar a respiração mitocondrial, que está mais intimamente associada ao envelhecimento saudável. A equipe também descobriu que as poliaminas aumentaram os níveis de eIF5A2 e cinco proteínas ribossomais, incluindo RPS 27A, RPL36AL e RPL22L1, todas associadas à gravidade do câncer.
eIF5A1 vs eIF5A2 em Células Normais e Cancerosas
Uma comparação lado a lado entre eIF5A1 e eIF5A2 proporcionou um insight crítico. “A atividade biológica das poliaminas via eIF5A difere entre os tecidos normais e cancerígenos”, explica Dr. Higashi. “Em tecidos normais, o eIF5A1, ativado pelas poliaminas, ativa as mitocôndrias via autofagia, enquanto nos tecidos cancerígenos, o eIF5A2, cuja síntese é promovida pelas poliaminas, controla a expressão gênica em nível translacional para facilitar a proliferação das células cancerígenas.”
Em outras palavras, as poliaminas desencadeiam efeitos muito diferentes dependendo de qual proteína elas influenciam. Em células saudáveis, elas apoiam a manutenção celular e a produção de energia. Em células cancerosas, ajudam a impulsionar o crescimento rápido.
Como Poliaminas Aumentam eIF5A2
Experimentos adicionais descobriram como as poliaminas elevam os níveis de eIF5A2. Em condições normais, a produção da proteína eIF5A2 é controlada por uma pequena molécula de RNA reguladora chamada miR-6514-5p. Os pesquisadores descobriram que as poliaminas interrompem esse freio natural, permitindo que o eIF5A2 seja produzido em maiores quantidades. Eles também mostraram que o eIF5A2 controla um grupo distinto de proteínas em comparação com o eIF5A1, reforçando a ideia de que essas duas proteínas semelhantes desempenham funções separadas.
Implicações para Terapias Contra o Câncer e Segurança dos Suplementos
Essas descobertas têm implicações importantes tanto para o tratamento do câncer quanto para o uso de suplementos de poliaminas. Os resultados ressaltam o quão importante é o contexto biológico. Em tecidos saudáveis, as poliaminas podem oferecer benefícios anti-envelhecimento por meio do eIF5A1. Em tecidos cancerígenos ou em risco de se tornarem malignos, as mesmas moléculas podem estimular o crescimento tumoral através do eIF5A2. Esse comportamento dual ajuda a explicar por que as poliaminas têm sido tão desafiadoras de interpretar na pesquisa médica.
O estudo também identifica um novo alvo terapêutico promissor. “Nossas descobertas revelam um papel importante para o eIF5A2, regulado por poliaminas e miR-6514-5p, na proliferação de células cancerígenas, sugerindo que a interação entre eIF5A2 e ribossomos, que regula a progressão do câncer, é um alvo seletivo para o tratamento do câncer”, observa Dr. Higashi. Direcionar especificamente o eIF5A2 poderia, em teoria, desacelerar o crescimento do câncer sem interferir nos efeitos benéficos associados ao eIF5A1.
No geral, essa pesquisa marca um avanço significativo na compreensão dos papéis complexos e, às vezes, contraditórios das poliaminas. No futuro, os cientistas poderão desenvolver estratégias que preservem seus efeitos positivos no envelhecimento saudável enquanto reduzem seu potencial de apoiar o desenvolvimento do câncer.
Este estudo foi apoiado em parte por uma Grant-in-Aid for Scientific Research (C) (No. 18K06652) da Japan Society for the Promotion of Science, da Hamaguchi Foundation for the Advancement of Biochemistry, e de um Extramural Collaborative Research Grant do Cancer Research Institute, Kanazawa University, Japão.
