Uma nova pesquisa apresentada na Reunião Anual da Associação Européia para o Estudo do Diabetes em Viena, Áustria (15-19 de setembro) e publicada simultaneamente na NEJM, revela que o tratamento diário com o novo agonista de GLP-1 uma vez ao dia, orforglipron, resulta em perda de peso significativa em indivíduos com obesidade que não têm diabetes tipo 2. O estudo foi conduzido pelo Dr. Sean Wharton, da Universidade McMaster em Hamilton, ON, Canadá e da Clínica de Gestão de Peso Wharton em Burlington, ON, Canadá, e colaboradores. O estudo é patrocinado pela Eli Lilly, fabricante do orforglipron.
Orforglipron é um agonista oral do receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) de pequenas moléculas. Neste ensaio clínico multinacional fase 3, randomizado e duplo-cego, os autores investigaram a segurança e a eficácia do orforglipron administrado uma vez ao dia nas doses de 6 mg, 12 mg ou 36 mg, comparado ao placebo (distribuído em uma proporção de 3:3:3:4) como um complemento a uma dieta saudável e atividade física durante 72 semanas. Todos os pacientes apresentavam obesidade, mas não diabetes. O principal objetivo foi a mudança percentual no peso corporal desde o início até a semana 72.
Um total de 3127 pacientes em 9 países/jurisdições (EUA, China, Brasil, Índia, Japão, Coreia do Sul, Espanha, Eslováquia e Taiwan) foram randomizados. A mudança relativa média no peso corporal desde o início até a semana 72 foi de -7,5% com 6 mg de orforglipron, -8,4% com 12 mg de orforglipron e -11,2% com 36 mg de orforglipron, em comparação com -2,1% no grupo placebo.
Entre os pacientes do grupo de 36 mg de orforglipron, 54,6% apresentaram uma redução de 10% ou mais do peso corporal, 36,0% tiveram redução de 15% ou mais e 18,4% apresentaram redução de 20% ou mais, em comparação com 12,9%, 5,9% e 2,8% dos pacientes, respectivamente, no grupo placebo.
Outros resultados, como circunferência da cintura, pressão arterial sistólica, níveis de triglicerídeos e níveis de colesterol não-HDL, melhoraram significativamente com o tratamento com orforglipron (veja a tabela 3 do artigo completo). Eventos adversos (veja a tabela 4) levaram à interrupção do tratamento em 5,3% a 10,3% dos pacientes nos grupos de orforglipron e em 2,7% dos pacientes no grupo placebo. Os eventos adversos mais comuns relacionados ao orforglipron foram efeitos gastrointestinais, que foram principalmente mild a moderados, consistentes com a classe de medicamentos do GLP-1.
Os autores observam que o uso de medicamentos como agonistas do receptor de GLP-1 (como a semaglutida) resulta em reduções médias de peso de aproximadamente 15% a mais de 20% e demonstraram benefícios adicionais à saúde, incluindo diminuição do risco cardiovascular. No entanto, a maioria dos medicamentos disponíveis à base de GLP-1 é administrada por injeção subcutânea, o que pode limitar a iniciação e a adesão ao tratamento.
Os autores afirmam: “Após 72 semanas de tratamento, todos os pacientes nos três grupos de orforglipron tiveram uma redução de peso significativa e clinicamente relevante, dependente da dose. Os pacientes que receberam a maior dose de orforglipron apresentaram uma redução média de 11,2% no peso; mais de um terço teve uma redução de pelo menos 15%, e quase um quinto teve uma redução de pelo menos 20%. Todos os níveis cardiometabólicos medidos melhoraram com o tratamento de orforglipron em comparação com placebo… Uma redução de peso de 10% ou mais é um limiar terapêutico reconhecido, um que foi associado a benefícios cardiometabólicos significativos. Em nosso estudo atual, os pacientes que receberam orforglipron tiveram uma redução média de peso de até 11,2%, e tais reduções estavam associadas a melhorias nos níveis de pressão arterial sistólica e diastólica, assim como nos perfis de gordura no sangue, níveis de açúcar no sangue e proteína C-reativa de alta sensibilidade – um marcador de inflamação sistêmica.”
Os autores apontam que as limitações do ensaio incluem a falta de comparação com medicamentos atualmente aprovados para gestão da obesidade, a utilização de critérios de inclusão de IMC que foram desenvolvidos em populações brancas e que excluem pacientes com valores de IMC mais baixos que podem ter riscos relacionados à adiposidade, e a crescente disponibilidade de medicamentos para controle da obesidade, que poderiam afetar a adesão ao tratamento e os resultados de eficácia. As forças do ensaio incluem uma população grande e altamente diversa de nove países e jurisdições em quatro continentes – incluindo mais de 35% de homens entre os participantes.
Eles concluem: “Em pacientes com obesidade, o uso de orforglipron resultou em reduções de peso estatisticamente e clinicamente significativas, além de um perfil de eventos adversos que foi consistente com as descobertas referentes a outros agonistas do receptor de GLP-1.”
O Dr. Wharton acrescenta: “Isso pode significar uma expansão das intervenções contra a obesidade para grupos que atualmente estão excluídos devido ao custo e à falta de acesso a medicamentos injetáveis.”
O orforglipron ainda não foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) ou por outras agências similares em todo o mundo.
