Cientistas biomédicos estão se esforçando para identificar os genes que estão ligados a doenças, na esperança de que essas descobertas levem a tratamentos que atinjam os genes corretos e ajudem a restaurar a saúde do corpo.
Quando um gene defeituoso é o responsável, o caminho para compreender o problema pode ser relativamente direto. No entanto, muitas condições são muito mais complexas. Nesses casos, múltiplos genes, às vezes até milhares, desempenham um papel, tornando muito mais difícil entender como eles se conectam à doença.
Uma nova abordagem de mapeamento genômico pode facilitar esse desafio. Em um estudo publicado na Nature, pesquisadores do Gladstone Institutes e da Universidade de Stanford utilizaram uma estratégia abrangente que testa o impacto de cada gene em uma célula, ligando doenças e outras características aos sistemas genéticos subjacentes que as moldam. Os mapas resultantes podem simplificar a biologia confusa e destacar os genes mais prováveis de serem alvos úteis para novas terapias.
“Agora podemos examinar todos os genes do genoma e entender como cada um afeta um tipo celular específico”, diz Alex Marson, MD, PhD, investigador sênior do Gladstone, que co-liderou o estudo. “Nosso objetivo é usar essas informações como um mapa para obter novos insights sobre como certos genes influenciam traços específicos.”
Descobrindo o ‘Porquê’ do Risco Genético
Durante anos, os cientistas têm se apoiado fortemente em “estudos de associação em todo o genoma”, que analisam o DNA de milhares de pessoas para encontrar vínculos estatísticos entre diferenças genéticas e características, incluindo risco de doenças. Esses esforços geraram conjuntos de dados enormes, mas transformar esses sinais em explicações biológicas claras pode ser complicado, especialmente para traços influenciados por muitos genes.
“Mesmo com esses estudos, há uma grande lacuna na compreensão da biologia das doenças em nível genético”, diz Mineto Ota, MD, PhD, primeiro autor do estudo. Ota é um acadêmico pós-doutoral no laboratório de Marson e também no laboratório do cientista da Stanford, Jonathan Pritchard, PhD. “Sabemos que muitas variantes estão associadas a doenças; só não entendemos o porquê.”
Mineto compara isso a ter um mapa com um ponto de partida claro e um ponto final, mas sem rotas conectando os dois.
“Para entender traços complexos, realmente precisamos nos concentrar na rede”, diz Pritchard, professor de Biologia e Genética em Stanford, que co-liderou o estudo com Marson. “Como devemos pensar sobre biologia quando milhares de genes, com funções diferentes, estão todos afetando um traço?”
Unindo Experimentos Celulares e Grandes Dados Populacionais
Para investigar esse problema de rede, os pesquisadores extraíram informações de dois bancos de dados.
Um conjunto de dados veio de uma linha celular de leucemia humana que é comumente usada para estudar características das células sanguíneas vermelhas. Em trabalhos anteriores, um pesquisador do MIT, que não participou deste estudo, desativou cada gene dessa linha celular, um por um, e acompanhou como a perda daquele gene alterava a atividade genética.
A equipe de Marson então combinou esses resultados com dados do UK Biobank, que incluem sequências genômicas de mais de 500.000 pessoas. Ota buscou indivíduos com mutações genéticas que diminuíssem a função gênica de maneiras que alterassem suas células sanguíneas vermelhas.
Unindo essas duas fontes, os pesquisadores puderam construir um mapa detalhado das redes gênicas que influenciam características das células sanguíneas vermelhas. A imagem que emergiu mostrou uma paisagem genética incrivelmente complexa. Com essa abordagem, eles puderam ver o ponto de partida, o destino e a intrincada rede de conexões entre eles.
Descobriram também que alguns genes afetam vários processos biológicos ao mesmo tempo, enfraquecendo certas atividades enquanto aumentam outras. Um exemplo é o SUPT5H, um gene associado à beta talassemia, um distúrbio sanguíneo que interrompe a produção de hemoglobina e pode levar a anemia moderada a grave. Os pesquisadores conectaram o SUPT5H a três programas-chave das células sanguíneas: produção de hemoglobina, ciclo celular e autofagia. Eles também demonstraram como o gene influencia cada programa, aumentando ou reduzindo a atividade gênica.
“O SUPT5H regula os três principais caminhos que afetam a hemoglobina”, diz Pritchard. “Ele ativa a síntese de hemoglobina, desacelera o ciclo celular e diminui a autofagia, o que, juntos, têm um efeito sinérgico.”
Por que Este Método de Mapeamento Pode Importar para a Imunologia
Ser capaz de revelar as vias genéticas detalhadas que controlam como as células funcionam pode transformar tanto a biologia básica quanto o desenvolvimento de medicamentos.
Embora a equipe tenha identificado várias maneiras pelas quais as redes gênicas moldam o comportamento celular sanguíneo, a principal história é a ferramenta em si. O grupo de pesquisa, e possivelmente muitos outros cientistas, agora pode aplicar a mesma estratégia a outros tipos de células humanas para descobrir os padrões moleculares que impulsionam doenças.
Para o laboratório de Marson, que se concentra em células T e outras partes do sistema imunológico, o método pode abrir a porta para muitas novas descobertas.
“O ônus genético associado a muitas doenças autoimunes, deficiências imunológicas e alergias está esmagadoramente ligado às células T”, afirma Marson. “Estamos ansiosos para desenvolver mapas detalhados adicionais que nos ajudem a entender realmente a arquitetura genética por trás dessas doenças mediadas pelo sistema imunológico.”
O estudo, “Modelagem causal dos efeitos gênicos de reguladores a programas a traços”, será publicado na edição de 10 de dezembro de 2025 da Nature. Os autores incluem: Mineto Ota, Jeffrey Spence, Tony Zeng, Emma Dann, Nikhil Milind, Alexander Marson e Jonathan Pritchard. Esta pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Fundação Simons, pelo Prêmio Lloyd J. Old STAR, pelo Instituto Parker de Imunoterapia do Câncer, pelo Instituto de Genômica Inovadora, pela Fundação Larry L. Hillblom, pelo Centro de Excelência JDRF do Norte da Califórnia, pela família Byers, K. Jordan, pela Iniciativa CRISPR Cures for Cancer, pela Fundação Astellas para Pesquisa em Distúrbios Metabólicos, pela Fundação Chugai para Ciência da Descoberta de Medicamentos Inovadores, e pela Bolsa de Pós-Doutorado EMBO.
