Em um estudo que especialistas estão chamando de um marco revolucionário, cientistas do Centro de Câncer Compreensivo da Universidade Estadual de Ohio – Hospital de Câncer Arthur G. James e Instituto de Pesquisa Richard J. Solove (OSUCCC – James) relatam descobertas fundamentais sobre os mecanismos subjacentes da resposta de estresse do sistema imunológico à desdobramento incorreto de proteínas, abrindo uma nova abordagem para o tratamento da imunoterapia do câncer com foco no ciclo de produção de proteínas.
Para essa investigação, os pesquisadores do OSUCCC – James buscaram responder a uma pergunta de longa data: Por que os linfócitos T, que são essenciais para combater infecções e reconhecer o câncer, às vezes se tornam “exaustos” e perdem sua eficácia?
No estudo pré-clínico abrangente, os cientistas revelaram uma vulnerabilidade oculta nas células T exaustas: elas são sobrecarregadas por proteínas mal dobradas que ativam uma via de estresse anteriormente não reconhecida, agora chamada de TexPSR (resposta de estresse proteotóxico na exaustão das células T).
Diferente das respostas habituais de estresse que reduzem a produção de proteínas para ajudar as células a recuperarem o equilíbrio, a TexPSR impulsiona a síntese de proteínas em alta velocidade. O resultado é um acúmulo incessante de proteínas mal dobradas, grânulos de estresse e agregados tóxicos – semelhantes às placas amiloides vistas na doença de Alzheimer. Esse excesso envenena as células T, comprometendo sua capacidade de atacar os tumores.
Nature Reviews Immunology, uma revista de opinião de destaque na área, descreveu esse fenômeno como um “choque proteotóxico”. Notavelmente, quando os pesquisadores bloquearam os principais impulsionadores da TexPSR em modelos pré-clínicos, as células T exaustas recuperaram sua função e a imunoterapia contra o câncer se tornou significativamente mais eficaz.
“A exaustão das células T é o maior obstáculo para a imunoterapia do câncer. Os resultados do nosso estudo apresentam uma resposta surpreendente e emocionante para esse problema fundamental e podem ser críticos para melhorar futuros avanços científicos na área de terapias farmacológicas contra o câncer que utilizam o sistema imunológico,” afirmou Zihai Li, MD, PhD, autor sênior do estudo e diretor fundador do Instituto Pelotonia para Imuno-oncologia (PIIO) no OSUCCC – James.
Li, que também atua como Diretor Adjunto de Pesquisa Translacional no OSUCCC – James e detém a Cátedra Memorial Klotz em Pesquisa do Câncer, estuda a conexão entre o dobramento de proteínas e a imunidade há mais de três décadas. Ele destacou: “Pesquisadores em todo o mundo estão enfrentando a exaustão das células T estudando genética, epigenética, metabolismo, entre outros, mas o papel do controle de qualidade das proteínas foi amplamente negligenciado — até agora.”
A equipe de pesquisa do câncer da Universidade Estadual de Ohio também descobriu que altos níveis de TexPSR nas células T de pacientes com câncer estavam associados a respostas clínicas ruins à imunoterapia. Isso sugere que direcionar a TexPSR poderia ser uma nova forma de aprimorar o tratamento do câncer nas clínicas.
“Quando as células T se tornam exaustas, elas continuam criando armas moleculares, mas acabam destruindo as armas antes que possam cumprir sua função,” disse Yi Wang, autor principal e aluno de doutorado no laboratório de Li.
As descobertas da equipe revelam que esse ciclo autoperpetuante de estresse proteico é um motor central da exaustão das células T, desativando, em última análise, a função dessas células imunes. Notavelmente, o mecanismo foi validado em múltiplos modelos de câncer pré-clínicos e clínicos — incluindo câncer de pulmão, bexiga, fígado e leucemia — destacando sua ampla relevância em diversos tipos de câncer.
Li e seus colegas relataram suas descobertas na última edição da Nature.
