“Estou realmente empolgada com o potencial translacional deste trabalho”, disse a Dra. Anna Orr, professora associada de pesquisa sobre demência frontotemporal no Feil Family Brain and Mind Research Institute e membro do Appel Alzheimer’s Disease Research Institute em Weill Cornell, que co-liderou o estudo. “Agora podemos direcionar mecanismos específicos e abordar os locais exatos que são relevantes para a doença.”

Como as Mitocôndrias e os Radicais Livres Afetam o Cérebro

A pesquisa se concentrou nas mitocôndrias, as estruturas celulares responsáveis pela produção de energia, que convertem alimentos em energia utilizável. Durante esse processo, as mitocôndrias liberam espécies reativas de oxigênio (ROS) — moléculas comumente conhecidas como radicais livres. Em níveis normais, os ROS ajudam a regular funções celulares essenciais, mas a produção excessiva ou mal cronometrada pode danificar as células.

“Décadas de pesquisa implicam os ROS mitocondriais em doenças neurodegenerativas”, disse o Dr. Adam Orr, assistente de professor de pesquisa em neurociência no Feil Family Brain and Mind Research Institute em Weill Cornell, que co-liderou o trabalho.

Devido a essa conexão, os cientistas testaram há muito tempo antioxidantes como uma possível forma de neutralizar os ROS e retardar a neurodegeneração. No entanto, esses ensaios clínicos falharam em sua maioria. “Essa falta de sucesso pode estar relacionada à incapacidade dos antioxidantes de bloquear os ROS em sua origem e fazê-lo de maneira seletiva, sem alterar o metabolismo celular”, explicou o Dr. Adam Orr.

Uma Nova Maneira de Impedir Radicais Livres Prejudiciais

Como pesquisador de pós-doutorado, o Dr. Orr desenvolveu uma plataforma de descoberta de medicamentos projetada para encontrar moléculas que suprimem especificamente os ROS em locais individuais das mitocôndrias, preservando as funções normais. Através desse enfoque, a equipe identificou um grupo de compostos chamados S3QELs (“sequels”), que mostraram potencial para bloquear a atividade prejudicial dos ROS.

Os pesquisadores concentraram-se no Complexo III, um local mitocondrial conhecido por produzir ROS que podem vazar para o restante da célula, causando potenciais danos. Para sua surpresa, os ROS em excesso não se originaram dos neurônios, mas dos astrócitos — células não neuronais que fornecem suporte estrutural e metabólico aos neurônios.

“Quando adicionamos S3QELs, encontramos uma proteção neuronal significativa, mas apenas na presença de astrócitos”, disse Daniel Barnett, estudante de graduação no laboratório de Orr e autor principal do estudo. “Isso sugeriu que os ROS oriundos do Complexo III causaram pelo menos parte da patologia neuronal.”

Experimentos adicionais mostraram que, quando os astrócitos foram expostos a fatores relacionados à doença, como moléculas inflamatórias ou proteínas ligadas à demência (incluindo a beta-amiloide), sua produção de ROS mitocondrial aumentou drasticamente. O tratamento com S3QELs suprimia grande parte desse aumento, enquanto o bloqueio de outras fontes de ROS não teve o mesmo efeito.

Barnett descobriu que os ROS oxidavam certas proteínas imunológicas e metabólicas envolvidas em doenças neurológicas, alterando a atividade de milhares de genes relacionados à inflamação e à demência.

“A precisão desses mecanismos não havia sido anteriormente apreciada, especialmente em células cerebrais”, disse a Dra. Anna Orr. “Isso sugere um processo muito sutil em que gatilhos específicos induzem ROS de locais mitocondriais específicos para afetar alvos específicos.”

Resultados Promissores em Modelos Animais

Quando a equipe administrou o composto S3QEL a camundongos projetados para modelar a demência frontotemporal, observaram uma redução na ativação dos astrócitos, níveis mais baixos de expressão gênica inflamatória e uma diminuição em uma modificação tau relacionada à demência. Notavelmente, esses efeitos ocorreram mesmo quando o tratamento começou após o início dos sintomas.

O tratamento prolongado melhorou a longevidade, foi bem tolerado e não produziu efeitos colaterais significativos. A Dra. Anna Orr atribui isso à ação altamente direcionada do composto.

A equipe planeja continuar desenvolvendo os compostos S3QEL em colaboração com o químico medicinal Dr. Subhash Sinha, professor de pesquisa em neurociência no Brain and Mind Research Institute e membro do Appel Alzheimer’s Disease Research Institute em Weill Cornell.

Eles também pretendem investigar como genes associados a doenças influenciam a produção de ROS e se certas variantes genéticas que aumentam ou diminuem o risco de demência podem fazê-lo ao alterar a atividade mitocondrial de ROS.

Transformando a Perspectiva dos Cientistas sobre Radicais Livres

“O estudo realmente mudou nossa forma de pensar sobre radicais livres e abriu muitas novas avenidas de investigação”, disse o Dr. Adam Orr. O potencial dessas descobertas para abrir novas abordagens de pesquisa sobre inflamação e neurodegeneração é destacado na revista.